Universitat de Barcelona
Riera i Escalé, Antoni
2015-01-30
B 10748-2015
369 p.
Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
Los iminoazúcares son productos estructuralmente análogos a los azúcares convencionales en los que un nitrógeno se sitúa sustituyendo al oxígeno endocíclico. Son sustratos capaces de mimetizar la conformación y la carga del intermedio oxocarbonio generado durante la ruptura del enlace glicosídico de los sustratos naturales confiriéndoles la posibilidad de actuar como inhibidores de glicosidasas y otras proteínas como glicosiltransferasas, glicógeno fosforilasas o N-ribosiltransferasas. Por ello, son compuestos con aplicación terapéutica para el tratamiento de una gran variedad de enfermedades entre las que destacan diabetes, cáncer, virus, enfermedades bacterianas o enfermedades de depósito lisosomal (LSD). Incluso se pueden hallar iminoazúcares que se utilizan como fármacos como el Glyset® o el Zavesca®. Los iminoazúcares presentan una gran complejidad estructural. Son moléculas pequeñas con un esqueleto polihidroxilado, distintos tamaños del anillo que contiene el nitrógeno, número variable de centros quirales y distintos tipos de sustituyentes. La mayoría de aproximaciones sintéticas a estos productos están basadas en el chiral pool, partiendo de otros azúcares o aminoácidos. Los N-acetil iminoazúcares son derivados que incluyen en su estructura una acetamida y se han revelado como un tipo de sustratos con una gran selectividad por hexosaminidasas con potencias ente el rango milimolar y nanomolar. Esto les da un interés especial para su aplicación en el tratamiento de varias LSD (como el síndrome de Tay-Sachs, Sandhoff, Fabry o Schindler- Kanzaki), y en el control de los niveles de O-GlcNAc (relacionado con osteoartritis, cáncer, Parkinson o diabetes). En la presente tesis doctoral, se ha trabajado en el desarrollo de metodología sintética para la obtención de 2-acetamido-1,2-didesoxinojirimicina (DNJNAc) y varios de sus diastereoisómeros. Para ello, se ha sintetizado un intermedio clave partiendo del 2,4-pentadien-1-ol a escala multigramo y desde él se han explorado varias metodologías para introducir una 2- acetamida en el esqueleto piperidínico del sustrato. La exploración de la apertura regioselectiva de epóxidos, sulfitos cíclicos y sulfatos cíclicos ha permitido la obtención de DNJNAc y la síntesis de varios derivados haciendo modificaciones tanto en la amina endocíclica como en la amina en C2. Los distintos productos obtenidos se han evaluado como inhibidores de glicosidasas y la mayoría han mostrada una elevada selectividad por β-N-acetilglucosaminidasas con potencias en el rango bajo micromolar. El mismo intermedio clave se ha utilizado para la introducción de equivalentes sintéticos del amoníaco mediante la sustitución alílica catalizada por paladio. La aplicación posterior de las reacciones de dihidroxilación ha permitido obtener por primera vez la 2-acetamido-1,2- didesoxialonojirimicina (DAJNAc) con buenos rendimientos globales en sólo 7 pasos sintéticos. Este sustrato ha resultados ser un inhibidor específico de β-N-acetilglucosaminidasas en el rango bajo micromolar demostrando que este tipo de enzimas también acepta configuraciones distintas a las del sustrato natural. También se han sintetizado derivados de DAJNAc situando tioureas y iminotiozolidinas en la amina endocíclica consiguiendo en algunos casos actividad submicromolar frente a β-N-acetilglucosaminidasas. Los resultados obtenidos se utilizarán en un estudio SAR. La enfermedad de Sanfilippo es un tipo de LSD que presenta 4 subvariedades (A, B, C y D) caracterizada por la imposibilidad de degradar el heparan sulfato. En la presente tesis se ha desarrollado satisfactoriamente una metodología sintética para la obtención de los productos necesarios para el diagnóstico de las variedades A y D mediante mediante ensayos enzimáticos fluorimétricos. En 2010, se identificó EPI001 como un inhibidor selectivo del receptor androgénico (AR) que constituye un target para el cáncer de próstata resistente a castración. Esta molécula es una mezcla de cuatro estereoisómeros. Se ha desarrollado una síntesis estereoselectiva de cada uno de ellos y se han analizado sus interacciones con el AR humano mediante técnicas de STD-RMN. El conocimiento generado se está aplicando para el diseño racional de nuevos inhibidores.
Iminosugars are structural analogs of monosaccharides in which the oxygen ring atom has been replaced by nitrogen. The biological activity of these compounds may be related to their capacity to mimic the glycosyloxocarbenium cation in their protonated state, a species postulated to be close to the transition state in the reaction of enzymatic glycoside hydrolysis. Among iminosugars, the analogs of N-acetylhexosamines have result to be selective inhibitors of hexosaminidases which give them high potential for the treatment of acquired and genetic diseases such as lysosomal storage diseases (LSD) such as Sandhoff, Tay-Sachs and Schindler-Kanzaki syndromes, osteoarthritis, allergy or Alzheimer. In addition, acetamido iminosugars have become candidates for the development of pharmacological chaperones for the treatment of some LSD. In our investigation group a synthesis to obtain a key scaffold was designed and used to obtain the known iminosugars 1-desoxymannojirimycin and swainsonine. The main goal of this thesis was to introduce an amino functionality at the C2 position of the glycosidic piperidinic skeleton using this scaffold. To do this, two different approaches have been explored. First, opening reaction of epoxides, cyclic sulphites and cyclic sulphates allowed us to obtain the already know 2-acetamido-1,2-dideoxynojirimycin (DNJNAc) and new N-ureido derivatives which have been tested as hexosaminidase inhibitors with good selectivities and potencies. Second, allylic palladium substitution and dihydroxylations allowed us to get the new 2- acetamido-1,2-dideoxyallojirimycin (DAJNAc) a new potent and selective hexosaminidase inhibitor with high overall yields in few synthetic steps. A small library of N-derivatives of DAJNAc has been build and the compounds have been testes as hexosaminidase inhibitors. Furthermore, high valuable intermediates have been obtained to get the gulo conformer by regioselective opening reactions of epoxides. Sanfilippo disease is an LSD variety which is nowadays diagnose by fluorimetric enzyme assays. A synthesis to get the substrates to make those assays in the A and D diseases subtypes has been successfully developed. Finally, EPI001 was recognized as an irreversible inhibitor of the androgenic receptor related with prostate cancer. The four stereoisomers of EPI001 have been synthesized. Their interaction with the AR has been analyzed by STD-NMR. The obtained results are currently being used in the rational design of more potent inhibitors of the AR.
Síntesi asimètrica; Síntesis asimétrica; Asymmetric synthesis; Lisosomes; Lisosomas; Lysosomes; Iminosucres; Iminoazúcares; Iminosugars
547 - Organic chemistry
Ciències Experimentals i Matemàtiques
Tesi realitzada a l'Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRBB)
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