Dietary polyphenols display zinc ionophore activity and modulate zinc signaling in hepatocarcinoma cells

Abstract

El zinc és el metall de transició més abundant després del ferro a totes les cèl·lules, i un micronutrient essencial, presentant diverses funcions en sistemes biològics. D'altra banda, els polifenols de la dieta són micronutrients bioactius que mostren nombrosos beneficis per a la salut, com ara activitat antitumoral i neuroprotectora. Anteriors treballs del nostre grup d'investigació han demostrat que els polifenols interaccionen amb cations de zinc i tenen la capacitat de modular l'expressió de diferents gens implicats en l'homeòstasi d'aquest. En aquest treball van ser usats els flavonoides gal·lat d’Epigalocatequina i Quercetina com a models per polifenols hidrofílics i lipofílics respectivament, observant-se que, un cop combinats amb el zinc, presenten activitat ionófora per aquest metall en un sistema liposomal, similar a l'efecte del Clioquinol, fàrmac utilitzat en teràpies anti-càncer i anti-Alzheimer. A través d'aquest mecanisme, s'augmenten el pool de zinc làbil citoplasmàtic, intercanviable i de senyalització en el model de carcinoma hepatocel·lular Hepa 1-6. Per tant, els polifenols de la dieta es poden afegir a l'arsenal de fàrmacs que modulen l'homeòstasi del zinc i regulen les vies biològiques dependents d'aquest. Com a prova d'aquest principi, hem demostrat aquí, que en concentracions molt baixes, el gal·lat d’Epigalocatequina i la Quercetina quan es combinen amb el zinc, poden activar o inhibir la fosforilació d'Akt en cèl·lules Hepa 1-6. A més, vam demostrar que la Quercetina desencadena l’apoptosi en el carcinoma hepatocel·lular Hepa 1-6 de manera dependent de zinc.

El zinc es el metal de transición más abundante después del hierro en todas las células, y un micronutriente esencial, presentando diversas funciones en sistemas biológicos. Por otra parte, los polifenoles de la dieta son micronutrientes bioactivos que muestran numerosos beneficios para la salud, tales como actividad antitumoral y neuroprotectora. Anteriores trabajos de nuestro grupo de investigación han demostrado que los polifenoles interaccionan con cationes de zinc y tienen la capacidad de modular la expresión de diferentes genes implicados en la homeostasis de éste. En este trabajo fueron usados los flavonoides galato de Epigalocatequina y Quercetina como modelos para polifenoles hidrofílicos y lipofílicos respectivamente, observándose que, una vez combinados con zinc, presentan actividad ionófora para este metal en un sistema liposomal, similar al efecto del Clioquinol, fármaco utilizado en terapias anti-cáncer y anti-Alzheimer. A través de este mecanismo, se aumentan el pool de zinc lábil citoplasmático, intercambiable y de señalización en el modelo de carcinoma hepatocelular Hepa 1-6. Por lo tanto, los polifenoles de la dieta se pueden añadir al arsenal de fármacos que modulan la homeostasis del zinc y regulan las vías biológicas dependientes de éste. Como prueba de este principio, hemos demostrado aquí, que en concentraciones muy bajas, el galato de Epigalocatequina y la Quercetina cuando se combinan con zinc, pueden activar o inhibir la fosforilación de Akt en células Hepa 1-6. Además, demostramos que la Quercetina desencadena apoptosis en el carcinoma hepatocelular Hepa 1-6 de manera dependiente de zinc.

Zinc is the most abundant transition metal after iron in all cells and an essential micronutrient, displaying many functions in biological systems. On the other hand, dietary polyphenols are bioactive micronutrients that display many health benefits, such as antitumor and neuroprotective activity. Previous work by our research group has shown that polyphenols interact with zinc cations and have the ability to modulate the expression of different genes involved in zinc homeostasis. In this work, using the flavonoids Epigallocatechin-gallate and Quercetin as a model for hydrophilic and lipophilic polyphenols respectively, we show that, once polyphenols are combined with zinc, they display a zinc ionophore activity in a liposomal system, similar to the anti-cancer and anti-Alzheimer drug Clioquinol. Through this mechanism, they increase the labile, interchangeable and signaling pool of cytoplasmic zinc in the hepatocellular carcinoma cells Hepa 1-6 model. Thus, natural dietary polyphenols can be added to the arsenal of drugs that may be used to modulate zinc homeostasis and regulate zinc-dependent biological pathways. As a probe of this principle, we have shown here that at remarkably low concentrations, Epigallocatechin-gallate and Quercetin when combined with zinc, may activate or inhibit Akt-phosphorylation in Hepa 1-6 cells. In addition, we demonstrate that Quercetin triggers apoptosis in the hepatocellular carcinoma Hepa 1-6 cell line in a zinc-dependent way.