Asociación de pranoprofeno a sistemas nanoestructurados para administración tópica

Abstract

En el presente trabajo, pranoprofeno (PF) fue asociado a nanopartículas (NPs) poliméricas de ácido poli-láctico-co-glicólico (PLGA), preparadas por la técnica de desplazamiento del disolvente. Las PF-NPs fueron optimizadas usando un diseño factorial. Las formulaciones optimizadas fueron aquellas que se prepararon con un pH de la fase acuosa de 4.5 ó 5.5; una concentración de PF de 1.0 ó 1.50 mg/mL; tensoactivo 5 ó 10 mg/mL y PLGA 9.0 ó 9.5 mg/mL. En estas condiciones experimentales, las PF-NPs optimizadas (PF-F1NPs y PF-F2NPs) mostraron un tamaño de partícula apropiado para la administración ocular y/o dérmica (alrededor de 350 nm) y una alta eficiencia de encapsulación del fármaco en el polimero (80%). Para asegurar la estabilidad de las PF-NPs durante un largo período de almacenamiento las formulaciones optimizadas fueron sometidas a un proceso de liofilización. Las características fisicoquímicas de las PF-NPs antes y después de liofilizar fueron similares entre sí. Las interacciones fármaco – polímero fueron evaluadas a través de difracción de rayos X, mediciones espectrales FTIR y análisis de DSC. Los resultados obtenidos sugieren la ausencia de interacciones químicas y confirman que el fármaco se dispersó en el interior de la matriz polimérica.

Las PF-NPs optimizadas fueron incorporadas en un hidrogel de Carbómero (HG_PF-F1NPs y HG_PF-F2NPs) o hydrogel en presencia de un 1% ó 3% de azona (HG_PF-F1NPs-Azona y HG_PF-F2NPs-Azona), con la finalidad de obtener formulaciones semisólidas que permitan prologar el tiempo de contacto del fármaco en la superficie ocular y/o dérmica, incrementar la retención del fármaco y aumentar la eficacia analgésica y antiinflamatoria de PF.

El análisis morfológico de las PF-NPs incorporadas en el hidrogel mostro que el diámetro de partícula fue similar al observado para las PF-NPs en suspensión.

La evaluación del perfil de liberación in vitro de PF reveló que las formulaciones PF-NPs, HG_PF-NPs y HG_PF-NPs-Azona exhiben una liberación sostenida del fármaco comparado con la solución de fármaco libre.

Por otra parte, los resultados obtenidos a partir de los ensayos de permeación transcorneal ex vivo y eficacia antiinflamatoria in vivo pone de manifiesto que las formulaciones de HG_PF-NPs-Azona (azona 1% p/p) pueden ser un sistema más efectivo y apropiado en el tratamiento del edema ocular. Adicionalmente, estas formulaciones mostraron una tolerancia ocular óptima por el método HET-CAM y el test de Draize.

Los resultados observados a partir de la permeación transdérmica ex vivo y la eficacia antiinflamatoria in vivo de PF sugieren que la aplicación dérmica de la formulación HG_PF-F2NPs puede ser un sistema más apropiado para tratar el edema de la superficie de la piel, respecto al resto de formulaciones ensayadas. Ningún signo de irritación fue detectado tras la aplicación démica de las formulaciones semisólidas de PF en ausencia o en presencia de un 3% de azona.

In the present work, pranoprofen (PF)-loaded poly (lactic-co-glycolic) acid (PLGA) nanoparticles (NPs) were prepared and optimized by the solvent displacement technique. The optimized formulations were those prepared at aqueous phase pH values of 4.5 and 5.5, PF concentrations of 1.0 and 1.5 mg/mL, surfactant concentration of 5.0 and 10 mg/mL and PLGA concentration of 9.00 and 9.50 mg/mL. Under these conditions, the optimized NPs (PF-F1NPs y PF-F2NPs) showed a size appropriate particle size for topical administration (350 nm) and high entrapment efficiency (80%). Lyophilization assays was performed to ensure the long- term stability of these systems. The physicochemical properties of the NPs before and after freeze-drying were similar between them. The evaluation of the interactions between the drug and the polymer revealed that there is no evidence of any chemical interaction.

The optimized PF-NPs formulations were incorporated into Carbomer hydrogel (HG_PF-F1NPs and HG_PF-F2NPs) or hydrogel with 1% or 3% azone (HG_PF-F1NPs-Azone and HG_PF-F2NPs-Azone), in order to obtain semisolid formulations that prolonging the contact of the PF with the eye or skin.

The morphological analysis of the PF-NPs after incorporated into hydrogel revealed that the diameter of particle was similar to those of the NPs suspension.

The in vitro release assay of PF from PF-NPs, HG_PF-NPs and HG_PF-NPs-Azone formulations revealed that these formulations exhibited sustained release behaviour with a slower release of PF compared to the free drug solution.

The results obtained from the ex vivo corneal permeation and in vivo anti-inflammatory efficacy suggest that the ocular application of the semisolid formulations with a 1% azone could be appropriate in the treatment ocular oedema. In addition, these formulations showed an optimal ocular tolerance by HET-CAM method and Draize test.

Otherwise, the results observed from the ex vivo transdermal permeation and in vivo anti-inflammatory efficacy assays of the PF indicate that the administration of the HG_PF-F2NPs may be more effective in the treatment of edema on the skin surface respect to the others formulations. No signs of skin irritancy were detected for all the semisolid formulations without or with a 3% azone.