Development and application of novel model-driven and data-driven approaches to study metabolism in the framework of systems medicine

Abstract

The general aim of this thesis is to develop and apply new computational tools to overcome existing limitations in the analysis of metabolism. This thesis is focused on developing new computational strategies to overcome the following identified limitations:

i) The existing metabolic flux analysis tools does not account for the existence of metabolic channeling: Here we developed a new computational tool based on non-stationary 13 C-FBA to evaluate different models reflecting different topologies of intracellular metabolism, using the channeling in hepatocytes as case of concep

ii) Metabolic drug-target discovery based on GSMM does not consider the different cell subpopulations existing within the tumor: Here we develope a method that integrate trancriptomic data into a comparative genome-scale metabolic network reconstruction analysis in the context of intra-tumoral heterogeneity . We determined subpopulation-specific drug targets . Additionally we determined a metabolic gene signature associated to tumor progression in pc that was correlated with other types of cancer.

Iii) Current mechanistic and probabilistic computational approaches are not suitable to study the complexity of the crosstalk between metabolic and gene regulatory networks.: Here we developed a novel computational method combining probabilistic and mechanistic approaches to integrate multi-level omic data into a discrete model-based analysis. This method allowed to analyze the mechanism underlying the crosstalk between metabolism and gene regulation, using as case of concept the study of the abnormal adaptation to training in COPD patients.

La presente tesis doctoral se centra en el desarrollo de herramientas computacionales que permitan el estudio de los mecanismos moleculares que ocurren dentro de la célula. Mas específicamente estudia el metabolismo celular desde diferentes puntos de vista usando y desarrollando métodos computacionales basados en diversas metodologías. Así pues en un primer capitulo se desarrolla un método basado en el analista de los flujos metabólicos en estado no estacional isotópico utilizando modelos cinéticos para estudiar el fenómeno de la canalización metabólica en hepatocitos. Este fenómeno modifica la topología metabólica alterando el fenotipo. Nuestro método nos permitió discriminar varios modelos con distintas topología prediciendo la existencia de canalización metabólica en la glucólisis. En el segundo capitulo se desarrolló un método para analizar el metabolismo tumoral teniendo en cuenta la heterogeneidad de poblaciones. En concreto estudiamos dos subpoblaciones extraídas de una linea celular de cáncer de próstata. Para ello utilizamos un modelo a gran escala de todo el metabolismo celular humano. El análisis reflejó la existencia de diferencias notables a nivel de vías metabólicas concretas, confiriendo a cada subpoblacion sensibilidades distintas a diferentes fármacos. En esta linea se demostró que mientras las células PC-3M eran sensibles al etomoxir e insensibles al calcitriol, las PC-3S presentaban una sensibilidad opuesta. En el tercero y ultimo capitulo de la tesis desarrollamos un nuevo método computacional que integra aproximaciones probabilísticas y mecanicistas para integrar diferentes tipos de datos en un análisis basado en modelos discretos. Para ello utilizamos como caso de concepto el estudio de la adaptación anómala al entrenamiento de pacientes con EPOC. El análisis reveló diferencias importantes a nivel de metabolismo energético en comparación con el grupo control.