Teràpia multimodal per al tractament de la caquèxia cancerosa

Abstract

La caquèxia és una síndrome clínicament evident en la seva fase avançada ja que es manifesta amb pèrdua substancial de greix i múscul esquelètic. Pels malalts els representa, en aquesta última etapa, una reduïda probabilitat d'èxit de rehabilitació. Aquesta síndrome en pacients amb càncer s'associa amb una reduïda supervivència, i això es deu en part a una disminució de la tolerància als tractaments contra el càncer, a una major susceptibilitat a les infeccions i altres complicacions. La manca de consciència dels problemes de nutrició i l'estat dels pacients amb càncer, juntament amb la manca d'evidències d'una teràpia adequada, fa de la caquèxia una gestió rarament activa, que freqüentment resulta en una progressiva pèrdua de pes que va avançant sense diagnosticar fins que es torna greu.

Tenint en compte que la caquèxia és una síndrome multifactorial, és poc probable que un sol medicament sigui efectiu per contrarestar-la. Per tant, la línia de recerca futura és el disseny d'un enfocament multimodal, és a dir, una combinació de fàrmacs que actuen sobre diferents vies fisiopatològiques, per prevenir o retardar l'aparició de la caquèxia en malalts de càncer. En primer lloc, l'estratègia terapèutica ideal hauria de contemplar el suport nutricional, ja sigui mitjançant suplements nutricionals, incorporant nutracèutics o fàrmacs. En segon lloc, la teràpia multimodal hauria d'incorporar una doble estratègia, tant anticatabòlica com anabòlica. De fet, el bloqueig de l'estat catabòlic vinculat a la caquèxia que pateixen el pacients amb càncer és absolutament essencial. Tal enfocament pot millorar la tolerància als tractaments contra el càncer agressiu i la capacitat funcional i la qualitat de vida, fins i tot en etapes avançades de la malaltia. A més, els tractaments futurs s'haurien d'iniciar en el moment del diagnòstic del càncer i s'haurien d'adaptar a l'estadi de caquèxia del pacient.

L'objectiu principal d'aquesta tesi doctoral ha estat demostrar la necessitat d'establir una teràpia multimodal per al tractament de la caquèxia cancerosa que englobi agents anabòlics i anticatabòlics amb base nutricional o farmacològica en models experimentals de caquèxia. Normalment, la majoria d’estudis preclínics estan basats només amb l'efecte caquèctic induït en un curt interval de temps de creixement tumoral o amb fàrmacs antineoplàstics individuals, no amb una teràpia combinada. Aquests paràmetres experimentals, però, estan lluny de la pràctica clínica, on s’adopta una intervenció antitumoral tan aviat com es diagnostica el càncer, però no es té en compte la caquèxia fins que aquesta ja està avançada. Per altra banda, l'estudi de la toxicitat del fàrmac i la farmacocinètica en absència de tumor podria ocultar aspectes importants. Com a conseqüència, l'ús de models preclínics inapropiats complica i limita la transferència dels descobriments bàsics. Per això, els experiments realitzats durant aquesta tesi incorporen, juntament amb tractaments anticaquèctics, un tractament antitumoral. L’administració d’un agent quimioterapèutic redueix eficaçment la càrrega tumoral al mateix temps que allarga la supervivència a expenses d'un estat caquèctic dramàtic, reflectint les condicions clíniques dels pacients amb càncer. A més a més, els tractaments anticaquèctics testats (formoterol i acetat de megestrol, entre d’altres) resulten en una millora remarcable pel que fa a l’estat caquèctic dels models experimentals utilitzats que reben a la seva vegada aquest tractament antitumoral. Testar l'eficàcia dels fàrmacs candidats en aquestes condicions experimentals ofereix un enfocament vàlid i fiable per a la investigació translacional en el camp de la caquèxia associada al càncer. En conclusió, els resultats presentats reforcen la idea que un tractament anticaquèctic exitós ha de ser multifactorial.

The presence of a tumour is very often associated with wasting in the host. The percentage of cachexia in cancer patients is quite high: 50 to 80%, and is a useful tool for survival prediction, being held responsible for more than 20% of the deaths of cancer patients. Patient’s ability to tolerate anticancer therapy will, in turn, be affected by their nutritional status preceding treatment, and it will determine the success of the therapy. So, nutritional support has to be considered rather as part of the oncological treatment than as a separated action. In spite of this, several studies demonstrated that nutritional strategies are not sufficient to reverse the cachectic syndrome. This points out the need that, any therapeutic approach has to be multifactorial to counteract metabolic changes.

The aim of the present thesis has been to assess the efficacy of a multifactorial treatment in cachectic tumour-bearing animals.

The effectiveness of drugs aimed at counteracting cancer cachexia is generally tested in preclinical rodent models where only the tumour-induced alterations are taken into account, excluding the co-presence of anti-tumour molecules that could worsen the scenario and/or interfere with the treatment. As a consequence, the use of inappropriate preclinical models complicates and limits the transfer of basic discoveries from the bench to the bedside. These results incorporates antitumour (sorafenib) together with anticachectic treatments (formoterol and megestrol acetate) this being proved to be a promising strategy for treating cancer cachexia in a preclinical setting that better resembles the human condition, thus providing a strong rationale for the use of such combination in clinical trials involving cachectic cancer patients. In conclusion, the present results reinforce the idea that a successful cachexia treatment has to be multifactorial.