Rational design and synthesis of new nucleoside analogues bearing a cyclohexane core

dc.contributor
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química
dc.contributor.author
Domínguez Pérez, Beatriz
dc.date.accessioned
2015-07-23T10:21:43Z
dc.date.available
2015-07-23T10:21:43Z
dc.date.issued
2015-07-06
dc.identifier.isbn
9788449053733
cat
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/300747
dc.description.abstract
L’ús d’anàlegs de nucleòsids en teràpia antivírica s’ha convertit en una opció important durant les tres últimes dècades. En els últims anys, l’atenció s’ha centrat en els carbanucleòsids, que són més resistents als processos hidrolítics i tenen una millor absorció i penetració a través de la membrana cel·lular com a resultat de la seva major lipofília. Els anàlegs de nucleòsids amb estructura ciclohexènica són una classe prometedora de compostos antiviral, en què la substitució de l’àtom d’oxigen de l’anell de furanosa per un doble enllaç indueix una flexibilitat anul·lar similar a la dels nucleòsids naturals. Recentment, s’ha descrit que ambdós enantiòmers de ciclohexenil G (DCG i LCG) presenten una potent i selectiva activitat contra el virus de l’herpes. D’altra banda, les tècniques de modelatge molecular han estat una de les pedres angulars en el disseny i optimització de compostos terapèutics. Concretament, les tècniques d'acoblament molecular (docking), que s'utilitzen per predir l'afinitat d'unió d'una molècula orgànica a una macromolècula, han demostrat ser una eina de molta utilitat. En el camp d’anàlegs de nucleòsids, aquestes tècniques permeten simular tant el seu procés d'activació, així com la posterior interacció amb la seva diana, la polimerasa viral corresponent. Aquesta tesi es centra en el disseny racional i la síntesi d'una sèrie de nucleòsids carbocíclics de sis baules basats en l'esquelet de D- i L-Ciclohexenil G com a agents contra el virus de l’herpes. En particular, s'ha dut a terme un estudi de modelatge molecular de tot el procés d'activació d’una sèrie de nucleòsids ciclohexànics i biciclo[4.1.0]heptànics per mitjà de càlculs de docking. Com a resultat d’aquest estudi computacional, vam decidir desenvolupar un nova estratègia sintètica cap a la síntesi estereoselectiva d'anàlegs de nucleòsids amb estructura biciclo[4.1.0]heptànica. En concret, s’han sintetitzat quatre nous nucleòsids amb estructura biciclo[4.1.0]heptànica que contenen diferents bases púriques i pirimidíniques, a partir de la 1,4-ciclohexandiona comercial en 14-16 etapes i rendiments globals d’entre el 2% i el 10%. A més a més, s’ha descrit un nou procediment per la síntesi de (2R,3R,8R)-2,3-difenil-1,4-dioxaespiro[4.5]deca-6-en-8-ol, que és un intermedi de la síntesis d’aquests anàlegs de nucleòsids, juntament amb la síntesi enantioselectiva d’ambdós enantiòmers de la (4R)-hidroxi-2-ciclohexenona i els seus derivats sililats. Aquests procediments competeixen positivament amb les metodologies publicades. L'activitat biològica dels compostos sintetitzats contra diversos virus ha estat avaluada. Per desgràcia, no mostren activitat antivírica significativa. Per tal de racionalitzar aquesta manca d'activitat, la interacció dels fàrmacs candidats amb la seva diana ha estat avaluada. Com que no hi ha estructures cristal·logràfiques del procés de replicació, s’ha generat un model en 3D per mitjà del modelatge d’homologia. Aquesta metodologia permet la predicció d’estructures en 3D de macromolècules basades en estructures conegudes de proteines homólogues (plantilles). Els càlculs han revelat que l’activitat antivírica d’aquests compostos està restringida per la seva incorporació al DNA del virus.
cat
dc.description.abstract
The application of nucleoside analogues in antiviral therapy has evolved into an important option over the last three decades. In recent years, attention has been focused on carbanucleosides, which are more resistant to hydrolytic processes and have better absorption and penetration through the cell membrane as a result of their higher lipophilicity. Cyclohexenyl nucleosides are a promising class of antiviral compounds, wherein replacement of the oxygen atom of the furanose ring by a double bond induces annular flexibility, similar to that of regular nucleosides. Recently, it has been described that both enantiomers of cyclohexenyl G (DCG and LCG) display potent and selective anti-herpes virus activity. On the other hand, molecular modelling techniques have been one of the cornerstones in the design and optimization of novel therapeutic agents. Specifically, molecular docking techniques, which are used to predict the binding affinity of an organic molecule to a macromolecule, have become a useful tool. In the field of nucleoside analogues, docking techniques may be applied to simulate both their activation process as well as their interaction with their target, the corresponding viral polymerase. The present thesis is focused on the rational design and synthesis of a series of six-membered carbocyclic nucleosides based on the skeleton of D- and L-Cyclohexenyl G as anti-herpes virus agents. In particular, a molecular modelling study on the whole activation process of a set of cyclohexene and bicyclo[4.1.0]heptane c nucleosides has been carried out by means of protein-ligand docking calculations. As a result of the computational study, we decided to develop a new synthetic strategy towards the stereoselective synthesis of nucleoside analogues with a bicyclo[4.1.0]heptane structure. Specifically, it has been synthesised four novel bicyclo[4.1.0]heptane nucleosides bearing different purine and pyrimidine bases, starting from 1,4-cyclohexanedione in 14-16 steps and overall yields between 2% and 10%. In addition, it has been described a new procedure to synthesise (2R,3R,8R)-2,3-diphenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-6-ene-8-ol, which is an intermediate for the synthesis of these nucleoside analogues, along with the enantioselective synthesis of both enantiomers of (4R)-hydroxy-2-cyclohexenone and their O-silyl derivatives. These procedures compete positively with the published methodologies. The biological activity of the synthesised analogues against several viruses has been evaluated, although none of them displayed significant activity. In order to rationalise this lack of activity, the interaction of the drug candidates with their target has been evaluated. As there is no crystallographic structure of the replication process, a 3D model has been generated by means of a homology modelling like approach. This methodology allows the prediction of 3D structures of macromolecules based on known structures of homologous proteins (templates). The theoretical calculations have revealed that the antiviral activity of these candidates is restricted by their incorporation into the viral DNA.
eng
dc.format.extent
409 p.
cat
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
eng
cat
dc.publisher
Universitat Autònoma de Barcelona
dc.rights.license
L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/
dc.rights.uri
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/
*
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Organic synthesis
cat
dc.subject
Síntesi orgànica
cat
dc.subject
Sintesis orgánica
cat
dc.subject
Nucleosides
cat
dc.subject
Nucleòsids
cat
dc.subject
Nucleósidos
cat
dc.subject
Molecular modelling
cat
dc.subject
Modelatge molecular
cat
dc.subject
Modelización molecular
cat
dc.subject.other
Ciències Experimentals
cat
dc.title
Rational design and synthesis of new nucleoside analogues bearing a cyclohexane core
cat
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
547
cat
dc.contributor.authoremail
beatriz.bdp@gmail.com
cat
dc.contributor.director
Alibés Arqués, Ramon
dc.contributor.director
Busqué Sánchez, Félix
dc.contributor.director
Márechal, Jean-Didier
dc.embargo.terms
cap
cat
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.identifier.dl
B-21233-2015


Documents

bdp1de4.pdf

3.254Mb PDF

bdp2de4.pdf

4.425Mb PDF

bdp3de4.pdf

3.825Mb PDF

bdp4de4.pdf

6.226Mb PDF

This item appears in the following Collection(s)