Vacunació terapèutica amb cèl·lules tumorals completes i cèl·lules dendrítiques en el melanoma maligne

Abstract

Una de les estratègies terapèutiques pel tractament del càncer, consisteix en l'estimulació del sistema immunitari del pacient, de manera més o menys específica, amb l'objectiu de que es produeixi el reconeixement i destrucció de les cèl·lules tumorals. Aquesta intervenció del sistema immunitari és el que es coneix com a immunoteràpia. La immunoteràpia pot ser activa, quan s'utilitzen molècules específiques del tumor com a antígens dianes contra les quals es vol dirigir la resposta immunitària; o bé passiva, quan no s'utilitzen antígens dianes específics i l'estimulació del sistema s'aconsegueix per mitjà de citocines o altres activadors policlonals. <br/>Per a la immunoteràpia activa es poden utilitzar diverses fonts que continguin els antígens tumorals, així es pot partir de lisats de trossos de tumors, lisats o cèl·lules senceres inactivades de línies tumorals establertes o bé seqüències peptídiques d'antígens immunodominants.<br/>Per tal d'abordar aquesta estratègia terapèutica en pacients afectats de melanoma maligne, vam derivar en el laboratori línies tumorals estables. Aquest tipus de tumor, quan metastatitza, cosa que es produeix amb una elevada facilitat, no té tractaments estàndard d'elecció, i sovint les estratègies que es poden aplicar són molt tòxiques i poc efectives. Un cop caracteritzades les línies i descartat sobre tot la presència de contaminats bacterians i vírics, i en funció d'una sèrie de paràmetres fenotípics, es van seleccionar 10 línies tumorals per a composar una vacuna de cèl·lules senceres al·logèniques. Les cèl·lules abans de ser inoculades en els pacients reben un tractament d'inactivació per irradiació per motius de seguretat. Es van seleccionar un grup de pacients amb malaltia metastàsica per rebre les vacunes; situacions aprovades pel Comitè d'Ètica de l'Hospital Clínic de Barcelona. De 38 pacients estudiats s'ha pogut observar una tendència a l'augment de la supervivència, així com tres respostes complertes amb desaparició total de la malaltia i un 26 % de respostes globals. Dels paràmetres immunitaris avaluats hi ha un augment significatiu dels nivells de IL-10 en aquells pacients amb un control de la malaltia, i uns augments dels nivell de IFN-gamma i TNF-alfa.<br/>Una segona fase va ser la introducció de cèl·lules dendrítiques autòlogues dels pacients com adjuvants naturals de la vacunació. Aquestes cèl·lules són les cèl·lules presentadores d'antigen més potents descrites fins al moment, i controlen la immunitat. Malgrat que la seva proporció circulant és molt baixa, es poden obtenir a partir de monòcits i una barreja de citocines (IL-4 i GM-CSF). Aquestes cèl·lules dendrítiques obtingudes de monòcits tenen les característiques fenotípiques i funcionals de les cèl·lules dendrítiques i s'han utilitzat com a vacunes en càncer. Degut a la seva recent aplicació en humans, hi ha molts aspectes a ser optimitzats per tal de millorar l'efectivitat de la resposta antitumoral. En la tesi es descriu l'experiència de vacunar 11 pacients de melanoma amb malaltia metastàsica, que no ha respost a cap altre tractament, amb cèl·lules dendrítiques autòlogues carregades amb un lisat de les línies tumorals que composen la vacuna prèviament descrita. Dels resultats obtinguts i analitzats es pot concloure que hi ha una activació del sistema immunitari dels pacients que té com a resultat alguna regressió clínica de la malaltia en alguns pacients. El factor que és més important és que no hem observat cap efecte tòxic secundari associat a les vacunes. Per tant degut a l'activació del sistema immunitari, a les respostes clíniques observades i a la manca total de toxicitat, la immunoteràpia amb cèl·lules tumorals al·logèniques i amb cèl·lules dendrítiques és un procés segur i que es pot aplicar en estadis més inicials de la malaltia.