Estudio experimental de los efectos de la adición de manidipino versus amlodipino en el tratamiento de pacientes diabéticos con hipertensión y microalbuminuria

Abstract

La nefropatía diabética en los pacientes hipertensos es un reto terapéutico. Estos pacientes habitualmente requieren una pauta antihipertensiva combinada, siendo los bloqueadores del sistema renina-angiotensina la base del tratamiento, y requiriendo habitualmente añadir otros antihipertensivos para conseguir los objetivos terapéuticos. Según los resultados de estudios como ASCOT y ACCOMPLISH los antagonistas del calcio serian la mejor opción ya que parecen aportar un beneficio extra en esta situación. Es importante, sin embargo, establecer cuál es el antagonista del calcio con mejor perfil terapéutico. El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia y la tolerabilidad de la adición de 20 mg de Manidipino frente a 10 mg de Amlodipino al tratamiento de los pacientes diabéticos con hipertensión no controlada y microalbuminuria persistente a pesar del empleo a dosis plenas de un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonista de los receptores de angiotensina II durante un mínimo de 6 meses. Además se efectuó un seguimiento de la excreción urinaria de albúmina tanto durante la fase activa como durante una fase de extensión adicional de 18 meses. Se analizaron además, la presión arterial, la frecuencia cardiaca, los efectos sobre el tono simpático, el cumplimiento del tratamiento, la incidencia de efectos secundarios y una análisis multivariante para valorar el peso relativo de cada factor sobre la variación de la albuminuria. Se realizó un análisis post-hoc de la evolución de las necesidades de insulina en los pacientes tratados con la misma (dosis de insulina recibidas por los pacientes durante el estudio) y la tasa de insulinización valorando de progresión hacia la insulinización en pacientes que inicialmente estaban tratados únicamente con ADO. La hipótesis de este trabajo es confirmar el valor adicional de Manidipino, más allá de la reducción de PA, en los pacientes con diabetes e hipertensión, con respecto a la reducción de microalbuminuria, la influencia sobre el tono adrenérgico y el control metabólico. Se pueden esperar unos resultados favorables pues se ha demostrado en estudios previos con Manidipino: reducción de la excreción de albúmina, mejoría de la sensibilidad insulínica y reducción del riesgo de edemas y de activación simpática. Se estableció como diana tensional 130/80 mmHg de acuerdo con las directrices vigentes para los pacientes diabéticos durante el diseño del estudio. Los resultados del estudio demostraron que tanto la adición de Amlodipino como la de Manidipino resultaron eficaces para mejorar el control tensional de los pacientes reduciendo la PA en un grado similar. Sin embargo, la adición de Manidipino, y no la de Amlodipino, produjo una notable reducción de la albuminuria, con independencia de la reducción media de la PAM obtenida. Esta diferencia se mantuvo sin modificaciones significativas durante la fase de extensión Se obtuvo un nivel de cumplimiento significativamente superior en el grupo de pacientes tratados con Manidipino La tolerabilidad analítica fue favorable para ambos tratamientos. La tolerabilidad clínica fue superior para Manidipino, con una incidencia significativamente inferior de efectos adversos, especialmente de edema maleolar. En el grupo tratado con Manidipino no se produjo activación del sistema nervioso simpático a diferencia de Amlodipino. Esta diferencia puede justificar también las diferencias encontradas en cuanto a reducción de presión de pulso, frecuencia cardiaca y reducción de la incidencia de edemas maleolares. En los pacientes inicialmente tratados solamente con antidiabéticos orales se observó una incidencia muy significativamente menor de fracaso secundario de estos fármacos en el grupo tratado con Manidipino. En los pacientes insulinizados se observó una reducción significativa de las necesidades de insulina en el grupo tratado con Manidipino, mientras que dichas necesidades aumentaron en el grupo tratado con Amlodipino.

Diabetic nephropathy in hypertensive patients is a therapeutic challenge. These patients usually require a combined antihypertensive regime, based on renin-angiotensin system blockers, and the addition of other antihypertensive drugs in order to achieve therapeutic goals. According to the results of studies such as ACCOMPLISH and ASCOT, the calcium antagonists would be the best option as they seem to provide an extra benefit in this situation. It is important, however, to establish which the calcium antagonist with best therapeutic profile is. The aim of this study was to compare the efficacy and tolerability of adding 20 mg Manidipine versus 10 mg Amlodipine to the treatment of diabetic patients with uncontrolled hypertension and persistent microalbuminuria despite receiving full doses of angiotensin converting enzyme inhibitors or Angiotensin II receptor antagonist for at least 6 months. Urinary albumin excretion was monitored both during the active phase and during an additional extension phase of 18 months. Blood pressure, heart rate, sympathetic tone, compliance with treatment, and incidence of side effects were also studied. To assess the relative weight of each factor on the change in albuminuria a multivariate analyses was performed. Changes in insulin requirements in those patients receiving insulin from the beginning of the study, and the rate of insulinization in those patients who were initially treated only with oral hypoglycemic agents were also performed in a post-hoc analyses. The hypothesis of this study was the additional value of Manidipine beyond BP reduction in patients with diabetes and hypertension, regarding the reduction of microalbuminuria, the influence on the adrenergic tone and the improvement of metabolic control. Favorable results could be expected, as previous studies with Manidipine had shown: reduced excretion of albumin, improvement in insulin sensitivity, and reduction in the risk of oedema and sympathetic activation. A 130/80 mmHg blood pressure target was established, according to the guidelines for diabetic patients in force during the study design. The study results showed that both the addition of Amlodipine and Manidipine proved effective in improving blood pressure control in patients reducing BP to a similar degree. However, the addition of Manidipine, not Amlodipine, produced a remarkable reduction in albuminuria, regardless of the average reduction obtained in the MBP. This difference remained without significant modifications during the extension phase A significantly higher level of compliance was obtained in the group treated with Manidipine. Analytical tolerability was favorable for both treatments. Clinical tolerability was superior in the Manidipine arm, with a significantly lower incidence of adverse effects, especially ankle oedema. In the Manidipine treated group, unlike to the Amlodipine treated group, the sympathetic nervous system was not activated. This difference may also justify the differences in terms of reduced pulse pressure, heart rate and incidence of ankle oedema. In those patients initially treated only with oral hypoglycemic drugs, a significantly lower incidence of secondary drug failure requiring insulinization was observed in the Manidipine treated group. In already insulinized patients, significantly reduced insulin requirements were observed in the Manidipine treated group, whereas these requirements were increased in the Amlodipine treated group.