Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas en la encefalopatía hepática

Abstract

La encefalopatía hepática (EH) es una complicación frecuente e invalidante de la cirrosis hepática. Su fisiopatología aún no está bien establecida, aunque el amoníaco desempeña un papel clave. Los tratamientos disponibles se basan en la reducción del amoníaco plasmático. Actualmente, el tratamiento de un episodio agudo consiste en intentar corregir el factor precipitante y en la administración de disacáridos no absorbibles (lactulosa o lactitol). Como segundo escalón, en casos de recidiva, se emplean antibióticos como la rifaximina. Sin embargo, a pesar de los tratamientos disponibles, la EH es una descompensación frecuente, que merma la calidad de vida de los pacientes y que se asocia a una elevada morbimortalidad. Por ello, consideramos necesaria la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas. En el primer estudio se valora la eficacia de la administración de albúmina (proteína con múltiples funciones, cuya concentración y capacidad funcional se encuentran disminuidas en la cirrosis) en el episodio agudo de EH. Para ello, se llevó a cabo un ensayo clínico multicéntrico doble ciego controlado con placebo, en el que se administró albúmina (a dosis equivalentes a la administrada en la peritonitis bacteriana espontánea) o suero fisiológico a pacientes con un episodio de EH grado II o superior. El objetivo principal del estudio fue valorar la eficacia en reducir la duración del episodio de EH. Se incluyeron 56 pacientes, de los cuales 26 fueron aleatorizados a recibir albúmina y 30, placebo. La administración de albúmina no demostró una disminución en la duración del episodio de EH. Sin embargo, dentro de los objetivos secundarios, el grupo que recibió albúmina sí que presentó una mayor supervivencia libre de trasplante hepático a los 90 días (69.2% en el grupo albúmina vs. 40% en el grupo placebo; p = 0.02), con un Hazard Ratio de 0.37 (IC 95% 0.16-0.89). Es posible que la EH identifique un grupo de pacientes graves que se beneficien de la administración de dicho tratamiento. En el segundo estudio, se plantea si la embolización de colaterales portosistémicas de gran tamaño es un tratamiento eficaz para la EH recurrente. La experiencia relativa a este procedimiento se basa en casos aislados o en series pequeñas. Para responder esta cuestión llevamos a cabo un estudio retrospectivo multicéntrico, en el que se incluyeron 37 pacientes. En el seguimiento a corto plazo (100 días tras el procedimiento), 59.5% de los pacientes (22 de 37) no volvieron a presentar un episodio de EH (p < 0.001). En el seguimiento a largo plazo (697 ± 157 días), el 48.6% de los pacientes (18 de 37, p < 0.001) permanecía libre de EH respecto a antes de la embolización. En el análisis estadístico, fue la función hepática determinada mediante la escala MELD, la que permitió predecir la recurrencia tras el procedimiento. Mediante la realización de una curva ROC se estableció un punto de corte de 11 puntos, que permitía identificar a los pacientes que se beneficiarían de la embolización. Respecto a la seguridad, el 24.3% (9 de 37) presentó efectos adversos relacionados con el procedimiento, siete de ellos leves. A largo plazo, no observamos un incremento significativo en el número de pacientes con varices gastroesofágicas ni ascitis. Las conclusiones de este estudio son que la embolización de colaterales portosistémicas de gran tamaño es un procedimiento seguro y eficaz en pacientes con buena función hepática.

Hepatic encephalopathy (HE) is a frequent and impairment complication of liver cirrhosis. Its pathophysiology is not well established, although ammonia plays an important role. Current treatments are based on reducing plasma ammonia. Treatment of an acute episode consists in correcting the precipitating factors and the administration of nonabsorbable disaccharides (lactulose or lactitol). As a second step, in case of relapse, antibiotics as rifaximin are used. However, despite available treatments, HE is a frequent decompensation, which affects patients´ quality of life and that is associated with high morbidity and mortality. Therefore, we consider necessary the search for new therapeutic targets. In the first study the effectiveness of the administration of albumin (a protein with multiple functions, which concentration and functional capacity are decreased in cirrhosis) in an acute episode of HE is evaluated. For this purpose, we conducted a double blind placebo-controlled multicenter trial in which albumin (at doses similar to those recommended for spontaneous bacterial peritonitis) or saline was administered to patients with an episode of HE grade II or more. The main objective was to assess the effectiveness in reducing the duration of the episode of HE. Fifty-six patients were included, 26 randomized to albumin and 30 to placebo. Albumin administration did not show any clinical benefit on HE. However, as a secondary objective, the group receiving albumin had a higher transplant-free-survival at day 90 (69.2% in the albumin group vs. 40% in the placebo group; p = 0.02), with a Hazard Ratio of 0.37 (95% CI 0.16-0.89). HE may identify a group of patients that benefits from the administration of albumin. In the second study, we verify whether the embolization of large portosystemic shunts is an effective treatment for recurrent HE. The experience with this procedure is based on anecdotal cases or short series. To answering this question we conducted a retrospective multicenter study in which 37 patients were included. In the short-term follow-up (100 days after the procedure), 59.5% of the patients (22 of 37) did not present any new episode of HE (p <0.001). In the long-term follow-up (697 ± 157 days), 48.6% (18 of 37, p <0.001) remained free of HE. In the statistical analysis, the MELD score was identified as a predictor of recurrence after the procedure. By performing a ROC curve, a cutoff of 11 points allowed to identify patients who would benefit from embolization. Regarding safety, 24.3% (9 of 37) had adverse effects related to the procedure, 7 of them mild. In the long-term, we did not observe a significant increase in the number of patients with gastroesophageal varices or ascites. Embolization of large portosystemic shunts is a safe and effective procedure in patients with good liver function.