Síntesi i estudi de nous complexos de tecneci i reni. Aplicacions en radiofarmàcia

Abstract

La química de coordinació del tecneci i reni té un rol important en el disseny i síntesi de nous radiofàrmacs per a medicina nuclear. Els compostos amb el radionucli 99mTc s'utilitzen rutinàriament en diagnosi per imatge gràcies a les seves propietats nuclears així com a la seva disponibilitat. Els complexos de reni són models estructurals dels complexos de tecneci ja que compostos homòlegs presenten propietats físiques i paràmetres de coordinació molt similars.<br/>En el present treball es presenta la síntesi de tres noves famílies de complexos amb aquests metalls:<br/>1) S´han portat estudis de coordinació amb tres nous lligands difosfina amb una estructura similar, però amb cadenes èter de diferent llargària I amb grups amb diferent càracter lipofílic. La reacció d'aquests lligands amb el complex de dioxoreni (V) [ReO2py4]Cl condueix a la formació del complexos trans-[ReO2L2]Cl. Totes les dades estan d'acord amb la coordinació del lligand difosfina, com a quelat, amb el fragment trans-ReO2. La reacció entre el precursor gluconat d'oxoreni (V) I els lligands difosfina també condueix a la formació d'idèntics complexos trans-[ReO2L2]+. Els resultats que es van obtenir amb els estudis de marcatge amb compostos de 99mTc són similars a aquells complexos de reni caracteritzats químicament, suggerint la formació d'espècies isostructurals. Els estudis de biodistribució amb rates evidencien la influència dels grups èter (redueixen l'activitat de fons a la sang i en el fetge) i el caràcter lipofílic (influència en l'acumulació en el cor).<br/>2) En el segon grup de complexos, es va emprar l'aproximació '3+1' per a preparar nous complexos aniònics de reni i tecneci. Aquests nous compostos aniònics podrien ser útils com a radiofàrmacs per al ronyó com a conseqüència de: a) la seva naturalesa aniònica, b) el seu baix pes molecular, c) les propietats de les mol-3cules petites que contenen grups sulfonat, els quals són substrats per al sistema renal de transport d'anions.<br/>Aquesta estratègia sintètica pot conduir a la formació de complexos amb la barreja de lligands monodentat/tridentat, essent el MESNA el tiol monodentat i HSCH2CH2SCH2CH2SH el lligand tridentat escollit. El 2-mercaptoetansulfonat de sodi (Coenzim M, MESNA) és un fàrmac de baixa toxicitat i múltiples aplicacions. El complex [ReO(S(CH2)2S(CH2)2S)(SCH2CH2SO3)]- va ser preparat per dues vies sintètiques diferents i l'estructura cristal·lina fou resolta mitjançant difracció de raigs X de monocristall. L'addició de MESNA i lligand tridentat sobre una solució que contenia el precursor de gluconat de 99mTc es va seguir mitjançant mètodes cromatogràfics, confirmant-se la formació d'una mescla de productes formada pel complex 3+1 de tecneci [99mTcO(S(CH2)2S(CH2)2S)(SCH2CH2SO3)]- i el complex amb el monotiol [99mTcO(SCH2CH2SO3)4]5-. La limitada solubilitat en aigua del complex 3+1 de reni permetria explicar l'alt rendiment obtingut en la síntesi amb reni en comparació amb el menor rendiment observat en la mateixa reacció amb complexos homòlegs de 99m-Tc. Posteriorment es van realitzar estudis anàlegs emprant fosfines sulfonades, enlloc del MESNA, com a lligand monodentat.<br/>3) Tot i que la majoria dels radiofàrmacs de 99mTc que s'empren rutinàriament estan fonamentats en el fragment Tc(V)-oxo, en els darrers anys els complexos tricarbonílics de Tc(I) i Re(I) han esdevingut de gran interès per a la seva potencial aplicació com a nous radiofàrmacs per a diagnosi i teràpia com a conseqüència de la seva estabilitat in vivo, ésser cinèticament inerts i tenir una mida reduïda. En aquest treball s´han utilitzat lligands bidentats amb grups sulfonats, així com lligands carbonil, per a assolir la síntesi de complexos que continguin grups polars però que siguin capaços de travessar barreres lipofíliques. <br/>La reacció d'aquests lligands bidentats amb el precursor [NEt4][Re(CO3)Br3] condueix a complexos fac-[Re(CO3)(L)Br]. Els resultat obtinguts amb els estudis de marcatge realitzats amb compostos de 99mTc són similars a aquells obtinguts amb els complexos homòlegs de reni que havien estat prèviament caracteritzats.

The coordination chemistry of technetium and rhenium plays an important role in the design and synthesis of new radiopharmaceuticals for nuclear medicine. Compounds with the radionuclide 99mTc are routinely used for diagnostic imaging due to their availability and to their nuclear properties. Rhenium complexes are structural models of the technetium complexes since the homologous compounds display very similar coordination parameters and physical properties.<br/>In the present work it has been reported the synthesis of three new families of complexes with these metals:<br/>1) Coordination studies have been performed with three new diphosphine ligands with similar structure, but with ether chains of different length and groups of different lipophilicity. The reaction of these ligands with the dioxorhenium(V) complex [ReO2py4]Cl led to the trans-[ReO2L2]Cl complexes. All the data agree with the formation of diphosphine complexes chelated to the trans-ReO2 unit. The reaction between the precursor oxorhenium (V) gluconate and the diphosphine ligands yielded the same trans-[ReO2L2]+ complexes. The results obtained in the labelling studies with the 99mTc compounds are similar to those of the chemically characterised rhenium complexess, suggesting the formation of isostructural species. Biodistribution studies with rats evidenced the influence of ether groups (reduce the background activity in the blood and liver) and the lipophylic character (influence on the uptake into the heart)<br/>2) In the second group of complexes, the '3+1' approach was used to prepare new anionic rhenium and technetium complexes. These new anionic complexes could be useful as kidney radiopharmaceuticals in view of: a) their anionic nature; b) their low molecular weight, c) the properties of small molecules with sulphonate groups, which are substrates for the renal anion transport system.<br/>This strategy approach can lead to tridentate/monodentate mixed ligand complexes with the monodentate thiol MESNA using an appropriate tridentate ligand such as HSCH2CH2SCH2CH2SH. Sodium 2-mercaptoethane sulphonate (Coenzyme M, MESNA) is a non-toxic drug with pharmaceutical applications. The anionic rhenium complex [ReO(S(CH2)2S(CH2)2S)(SCH2CH2SO3)]- was prepared by two different ways and the structure was solved by X-ray methods. The analysis by chromatographic methods of the reaction products after subsequent addition of MESNA and the tridentate ligand to the 99m-Tc gluconate precursor revealed the formation of a mixture of the 3+1 technetium complex [99mTcO(S(CH2)2S(CH2)2S)(SCH2CH2SO3)]- and the complex with the monothiol [99mTcO(SCH2CH2SO3)4]5-. The limited solubility of the 3+1 rhenium complex in water can explain the high yield obtained in the rhenium synthesis, in contrast with the lower yield observed in the same reaction with the homologous technetium-99m complexes. Sulfonated phosphines have also been tested as a monodentated ligand instead of MESNA.<br/>3) Although all routinely used 99mTc-radiopharmaceuticals are based on the Tc(V)-oxo core, in the last few years Tc(I) and Re(I) tricarbonyl complexes gained a considerable attention to produce new diagnostic and therapeutic radioharmaceuticals thanks to their kinetic inertia, small size and in vivo stability. In this work we have used bidentated ligands with sulfonated groups and carbonyl ligands to achieve the synthesis of complexes with polar groups and capable of traversing lipophylic barriers. <br/>The reaction of these bidentated ligands with the [NEt4][Re(CO3)Br3] precursor led to the fac-[Re(CO3)(L)Br] complexes. The results obtained in the labelling studies with the 99mTc compounds are similar to those of the chemically characterised rhenium.