Factores pronósticos en astrocitomas anaplásicos

Abstract

Los gliomas anaplásicos (grado III de la OMS) son gliomas infiltrativos y malignos que afectan fundamentalmente a pacientes adultos, y cuyo comportamiento y evolución clínica son especialmente heterogéneos. El avance en el conocimiento de la biología molecular acontecido en los últimos años, ha permitido demostrar que muchas de las variables clínicas, radiológicas o histológicas clásicas pierden su valor pronóstico si se analizan conjuntamente con los nuevos factores moleculares.

En la primera parte de la presente tesis se analizó el valor pronóstico de la expresión inmunohistoquímica de la proteína O6-Metilguanina ADN-metiltransferasa (MGMT) y de la metilación del promotor del gen (MGMT) en una serie homogénea de pacientes con diagnóstico de glioma anaplásico, tratados de acuerdo a un protocolo preestablecido común. La ausencia de inmunoexpresión de MGMT resultó factor pronóstico independiente de supervivencia global en aquellos pacientes que recibieron tratamiento quimioterápico. Sin embargo, el estado de metilación del promotor determinado mediante PCR específica de metilación (MSP) no demostró influencia pronóstica. Contrariamente a lo esperado, los resultados de la serie estudiada no corroboraron la existencia de una buena correlación entre los datos de la inmunohistoquímica y los de la MSP, es decir, no se halló una asociación firme entre la presencia de metilación del promotor del gen y la ausencia de expresión de la proteína.

Por ello, en la segunda parte de la tesis se realizó una Revisión Sistemática y un Meta-análisis sobre la precisión diagnóstica de la inmunohistoquímica como técnica de estudio y valoración de MGMT. Los resultados del mismo parecen confirmar la hipótesis de que el grado de expresión de MGMT no siempre refleja el estado de metilación del promotor y a la inversa. Por ello ambos métodos diagnósticos no deben considerarse como intercambiables, ni emplearse indistintamente en la práctica clínica diaria ya que no seleccionan el mismo subgrupo de pacientes.

La tercera parte de la tesis se centró en el subgrupo de gliomas anaplásicos con componente oligodendroglial (oligodendrogliomas anaplásicos y oligoastrocitomas anaplásicos). En ella se analizó la heterogeneidad regional de los parámetros moleculares valorando la asociación entre el perfil genético de los tumores y determinadas características radiológicas. La pérdida de heterocigosidad de 1p, 19q y 1p19q se hallaron fuertemente asociadas a la localización frontal de los tumores. Aunque las pruebas de neuroimagen nunca reemplazarán al análisis histológico, la identificación de aspectos clínicos o características radiológicas que se asocien a determinados aspectos moleculares puede resultar de enorme utilidad en la práctica clínica diaria.

El objetivo fundamental de clasificar los gliomas es definir subgrupos de pacientes con un pronóstico similar. Para alcanzar este objetivo además del análisis histológico e inmunohistoquímico convencionales, el estudio genético-molecular proporciona información muy valiosa. Los esfuerzos deben por tanto dirigirse hacia la utilización combinada de todos los recursos disponibles en nuestro entorno.

Anaplastic gliomas (WHO grade III) constitute a heterogeneous group of tumors with different therapeutic responses to alkylating agents. O6-Methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) is one of the implicated factors in glioma chemoresistance. The prognostic value of MGMT remains controversial due to the fact that previous published studies included heterogeneous groups of patients. The aim of the first part of our study was to evaluate the prognostic significance of MGMT in patients with anaplastic glioma. Patients were analyzed for MGMT protein expression by immunohistochemistry (IHC) and MGMT promoter methylation profile by Methylation-specific polymerase chain reaction (MSP). MGMT prognostic significance was evaluated together with other well-known prognostic factors. The absence of MGMT expression was independently associated with better survival in those patients who received chemotherapy, suggesting that the absence of MGMT expression is a positive predictive marker in these patients.

Agreement on the best and most reliable technique for evaluating MGMT status remains unsettled. MSP is the most commonly used method for promoter methylation study, while IHC has become the most frequently used for the detection of MGMT protein expression. The aim of the second part of our study was to perform a systematic review and meta-analysis of the correlation between IHC and MSP. A computer-aided search was performed for relevant publications. Methodological quality was assessed by the QUADAS and STARD instruments, and previously published guidelines were followed. Our results showed that protein expression assessed by IHC alone fails to reflect promoter methylation status. Type of tumour (primary brain tumour vs others) was an independent covariate of accuracy estimates in the meta-regression analysis beyond the cut-off value. In attempts at clinical diagnosis the two methods seem to select different groups of patients and should not be used interchangeably.

In the third part of our study 1p19q loss of heterozygosity in oligodendroglial tumors was studied. The aim was to confirm the existence of molecular heterogeneity in relation to their anatomic distribution, to evaluate the correlation between the molecular profile and other radiological or clinical characteristics and their prognostic impact. Preoperative magnetic resonance images were reviewed by two independent neuroradiologists, blinded to clinical and molecular information. LOH analysis was assessed from paired tumor-blood DNA samples. Our results showed that LOH1p, LOH19q and LOH1p19q were more frequent in tumors located in the frontal lobe. Frontal location, ring enhancement and extent of resection resulted independent prognostic factors for overall survival in the multivariate analysis. The evaluation of some MR features may be useful. Efforts must be directed toward the use of every available resource at each institution.