Tratamiento con interleukina 2 en pacientes con neoplasia linfoide en remisión completa con alto riesgo de recaída

Abstract

INTRODUCCIÓN El 50% de los pacientes con neoplasias linfoides no se curan tras tratamiento estándar con quimioterapia y/o radioterapia, lo que hace imprescindible ensayar nuevos fármacos con diferentes mecanismos de acción. La interleukina 2 (IL2) es una citoquina fundamental en la repuesta inmune normal del individuo, que, in vitro, activa a las células NK (“natural killer” o asesinas naturales) produciendo un efecto antitumoral. En ensayos clínicos fase I-II con IL2 a dosis altas endovenosa se han observado respuestas en varios tipos de tumores, entre ellos las neoplasias linfoides. OBJETIVOS Valorar la tolerancia, los cambios inmunes in vivo y la eficacia de dosis bajas de IL2 subcutánea (sc) como tratamiento de mantenimiento en pacientes con neoplasias linfoides en remisión completa con alto riesgo de recaída PACIENTES Y METODOS El ensayo fue aprobado por el Comité Ético del Institut Catalá d’Oncologia. Se incluyeron pacientes diagnosticados de leucemia linfoblástica aguda (LLA), linfomas no-Hodgkin (LNH) y linfomas de Hodgkin (LH) en segunda remisión o posterior o en primera remisión con factores de mal pronóstico. El tratamiento consistió en IL2 4,5 x106 UI / día sc de lunes a viernes durante 12 semanas de forma ambulatoria. Se realizaron estudios de subpoblaciones linfocitarias en sangre periférica mediante inmunofenotipo, actividad citotóxica ex vivo mediante la técnica de liberación en 4 horas de cromo y niveles de diferentes citoquinas mediante enzimoinmunoensayo. Los resultados se compararon con los de 43 donantes sanos. Se realizó un estudio de casos y controles para evaluar diferencias en la supervivencia libre de enfermedad (SLE). RESULTADOS Se incluyeron 15 pacientes: 3 LLA, 7 LNH, 5 LH, con una mediana de edad de 39 años (límites 15-63). Un paciente no completo el tratamiento por progresión. La dosis se redujo en 4 pacientes por toxicidad, en 3 de ellos por astenia grado 3. El tratamiento indujo los siguientes cambios in vivo: eosinofilia (p=0,009), proliferación de células NK de 11% a 35% de los linfocitos (p=0,0006), y aumento de la actividad citotóxica tipo LAKe (células asesinas efectoras activadas por linfoquinas) de 6x10-3 UL/ml a 80x 10-3 UL/ml (p=0,02). Estos efectos alcanzaron el pico máximo a las 4 semanas de tratamiento y se mantuvieron estables durante el mismo. El aumento de células NK se correlacionó con el aumento de la actividad LAKe (r=0,96, p<0,0001). En un estudio de casos y controles compararon los 15 casos (mediana de SLE: 11,1 meses) con 22 controles históricos (mediana de SLE: 9,7 meses) y no se observaron diferencias significativas (p=0.9). CONCLUSIONES El tratamiento con IL2 sc a dosis bajas durante 12 semanas estimula la proliferación de células NK, lo que genera actividad citotóxica in vivo, en pacientes con neoplasias linfoides. En nuestro estudio, la demostración de diferencias significativas en la supervivencia es difícil dado el escaso número de pacientes tratados. Sin embargo, la intensa inmunomodulación que se alcanza, así como la poca toxicidad asociada, constituyen un primer paso para continuar explorando la inmunoterapia en pacientes con neoplasias linfoides