Implicación del Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1 (LRP1) en el remodelado vascular y cardiaco

Abstract

La dislipemia y la hipoxia tienen un impacto directo en el remodelado vascular y cardiaco. La isquemia cardiaca produce una disfunción generalizada del corazón caracterizada por alteraciones en el metabolismo celular y necrosis tisular, además reduce drásticamente los niveles de la bomba de calcio ATPase del retículo sarcoplásmico (SERCA2), crucial para la función cardiaca. La hipoxia incrementa la expresión del receptor LRP1 en células musculares lisas de la pared vascular humanas (hVSMCs) y cardiomiocitos, y altera la función vascular promoviendo remodelado de la matriz extracelular, cuya integridad y composición está modulada por metaloproteinasas (MMPs). La expresión y niveles extracelulares de MMP-9 pueden estar reguladas por el LRP1, aunque hoy en día las consecuencias de la alteración de la expresión del LRP1 en la expresión y la actividad de la MMP-9 son controvertidas. A su vez, se sabe que la hipoxia altera la fosforilación de la tirosin kinasa rica en prolina 2 (Pyk2), kinasa que participa en diversos procesos biológicos. Así mismo, se ha demostrado el papel fisiopatológico de la sobreexpresión del LRP1 en hVSMCs y cardiomiocitos al promover la acumulación de colesterol esterificado (CE) en la pared vascular y el miocardio. La dislipemia tiene un impacto directo en el remodelado vascular y cardiaco alterando componentes de la matriz extracelular como la elastina, pero a pesar de la gran relevancia de la elastina en el remodelado vascular y cardiaco, el efecto de la acumulación lipídica en los cardiomiocitos sobre las características de la tropoelastina (TE) no ha sido estudiado. En primera instancia el objetivo fue estudiar la implicación del receptor LRP1 en el remodelado vascular y cardiaco asociado a factores de riesgo como la hiperlipemia y condiciones fisiopatológicas como la hipoxia, tanto en hVSMCs como en cardiomiocitos HL-1, así como elucidar los mecanismos de señalización dependientes de LRP1 involucrados en el remodelado vascular y cardiaco. Nuestros resultados, publicados en el artículo "Hypoxia Induces Metalloproteinase-9 Activation and Human Vascular Smooth Muscle Cell Migration Throught Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1-Mediated Pyk2 Phosphorylation", demostraron que la activación del eje LRP1/pPyk2/NF-113 por hipoxia es esencial para la sobreexpresión de MMP-9 y la migración de hVSMCs en situación de deficiencia de oxígeno. Además, el tratamiento con PP2 reduce la capacidad migratoria de hVSMCs sin generar un perfil pro-inflamatorio, por lo que PP2 podría ser una potencial herramienta terapéutica en la prevención del remodelado vascular y la inflamación presentes en enfermedades vasculares asociadas a hipoxia. A continuación, estudiamos los efectos de la acumulación intracelular del CE y de la hipoxia en el remodelado cardiaco. Publicados en el artículo "Cardiomyocyte intracellular cholesteryl ester accumulation promotes tropoelastin physical alteration and degradation. Role of LRP1 and CathepsinS", nuestros resultados sugieren que las lipoproteínas aterogénicas modifican las características físicas y estructurales de la TE, el CE acumulado promueve la fragmentación de la TE al incrementar los niveles proteicos de la CatS madura en cardiomiocitos. Por lo que el LRP1 favorece el remodelado cardiaco asociado a esteatosis miocárdica. Por último, en el tercer artículo "Hypoxia-driven sarcoplasmicIendoplasmic reticulum calcium ATPase 2 (SERCA2) downregulation depends on low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1)- signalling in cardiomyocytes” observamos que mediante la activación del eje LRP1/pPyk2/ HIF-1α la hipoxia reduce los niveles de SERCA2 en cardiomiocitos, pudiendo ser este eje una potencial herramienta terapéutica para impedir la depleción de SERCA2 inducida por hipoxia, una de las alteraciones más importantes en la disfunción contráctil.

Hypoxia increases LRP1 expression in human vascular smooth muscle cells (hVSMCs) and cardiomyocytes, altering vascular function and promoting vascular remodeling through metalloproteinases (MMPs). MMP-9 expression and its extracellular levels may be regulated by LRP1. It's also demonstrated the physiopathological role of LRP1 overexpression in hVSMCs and cardiomyocytes by promoting esterified cholesterol (CE) accumulation in the vessel wall and myocardium. In the first instance the objectives were to analyze the involvement of LRP1 receptor in vascular and cardiac remodeling associated to risk factors like hyperlipidemia and pathophysiological conditions such as hypoxia, and the mechanisms involved in this effect. Our findings, published in the article "Hypoxia Induces Metalloproteinase-9 Activation and Human Vascular Smooth Muscle Cell Migration Throught Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1-Mediated Pyk2 Phosphorylation" demonstrated that the activation of LRP1/pPyk2/ NF- KR axis by hypoxia is essential for MMP-9 overexpression and hVSMCs migration under hypoxia conditions. PP2 treatment reduces the migratory ability of hVSMCs without generating a pro-inflammatory profile, indicating that PP2 could be a potential therapeutic tool in preventing vascular remodeling and inflammation, present in vascular diseases associated with hypoxia. Next, we studied the effects of intracellular accumulation of CE and hypoxia in heart remodeling. Published in the article "Cardiomyocyte intracellular cholesteryl ester accumulation promotes tropoelastin physical alteration and degradation. Role of LRP1 and CathepsinS" our results suggested that atherogenic lipoproteins modify the physical and structural characteristics of TE. Accumulated CE promotes TE fragmentation through high levels of CatS in cardiomyocytes. Then, LRP1 promotes cardiac remodeling associated with myocardial steatosis. Finally, the third article "Hypoxia-driven sarcoplasmicIendoplasmic reticulum calcium ATPase 2 (SERCA2) downregulation depends on low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1)-signalling in cardiomyocytes" showed how hypoxia reduces SERCA2 levels through LRP1/pPyk2/HIF-1 a axis in cardiomyocytes. This axis may be a potential therapeutic tool by preventing hypoxia-driven SERCA2 depletion, one of the most important alteration in contractile dysfunction.