Agentes biológicos en el tratamiento de enfermedades hematológicas malignas: revisiones sistemáticas

Abstract

Antecedentes: las enfermedades hematológicas malignas son un grupo variopinto de neoplasias del sistema hematopoyético. Pueden ser agudas o crónicas; con desiguales incidencias y grado de agresividad, y hallazgos clínicos diversos. Durante décadas, la quimio y radioterapia fueron las únicas opciones terapéuticas, en algunos casos curativas; en la mayoría de los casos, paliativas. En 1986, hace su debut el trasplante de médula ósea (TMO). Pero, con el devenir, se aprendió que se acompañaba de complicaciones insalvables, que tenía un techo curativo de poco más de 50%. Para algunas neoplasias hematológicas, el TMO es la única opción curativa. No obstante, no es posible realizarlo en todos los pacientes: la edad, la ausencia de donante, la infraestructura necesaria son algunos de los impedimentos para su realización. Con el desarrollo de la biología molecular y la inmunogenética, se descubrieron múltiples receptores endoteliales y celulares. Ello motivó la generación de agentes biológicos para el tratamiento de enfermedades neoplásicas hematológicas. La calidad de la evidencia sea de la eficacia o sobre la seguridad de esos medicamentos no es del todo conocida y establecida, en consecuencia es necesario la realización de revisiones sistemáticas de la literatura científica ad hoc. Objetivos: evaluar la eficacia clínica y seguridad de los agentes biológicos utilizados en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), el eculizimab; en la mielofibrosis primaria (MF), el ruxolitinib; y los utilizados en la coagulación intravascular diseminada (CID) asociada con la leucemia aguda o crónica.

Método: según la metodología de La Colaboración Cochrane. Estrategia de búsqueda: para garantizar la exhaustividad, las estrategias de búsqueda de los estudios fueron diseñadas y ejecutadas según los criterios del Grupo Cochrane de Enfermedades Hematológicas Malignas. Todas las búsquedas están actualizadas -6 meses previos- a la publicación de cada revisión sistemática. La búsqueda se realizó en el registro central de ensayos clínicos de la biblioteca Cochrane, MEDLINE, EMBASE, LILACS, Plataforma de registros en curso de la OMS, Clinicaltrials.gov., referencias de estudios relevantes y actas de congresos médicos respectivos. Igualmente, se contactaron autores de los estudios incluídos para precisar información faltante en las publicaciones ad hoc. Extracción y análisis de los datos: de manera independiente, dos autores revisaron los criterios de inclusión de los estudios (ensayos clínicos aleatorizados (ECAs), enfermedad hematológica y fármaco, respectivos). De igual manera, se analizó el riesgo de sesgo de los estudios incluidos. Los desenlaces primarios estaban basados en el paciente, que en un máximo de tres, globalmente fueron: sobrevida global y eventos adversos. Para todas las intervenciones se realizaron las tablas de resumen de los hallazgos, según lo recomendado por The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group GRADE (GRADE, por sus siglas en inglés). Resultados: las tres revisiones incluyeron siete ECAs, que cumplieron los criterios de inclusión: uno en HPN (87 participantes), dos en MF (528 participantes) y cuatro en CID asociada con leucemia (388 pacientes). Los desenlaces primarios de los ECAs que evaluaron al eculizumab y al ruxolitinib fueron criterios indirectos de valoración: reducción de la dependencia transfusional, el eculizumab; y la reducción del tamaño de la esplenomegalia, el ruxolitinib. Estos ECAs fueron patrocinados por la industria farmacéutica. El sangrado fue el desenlace primario de los ECAs incluidos, que evaluaron a la trombomodulina humana recombinante y a la proteína C humana activada, en la revisión sobre el tratamiento de la CID en pacientes con leucemia. Un ECA fue patrocinado por la industria farmacéutica. Por diferentes motivos, no fue posible la realización de metanálisis en ninguna revisión: diferentes controles –como en el caso de la revisión sobre ruxolitinib-, la inconsistencia en las definiciones de sangrado en la revisión sobre CID en pacientes con leucemia; y, finalmente, la revisión sobre eculizumab sólo identificó un ensayo clínico aleatorizado. La calidad de la evidencia fluctúa entre baja y muy baja por el riesgo de sesgo de degaste y desarrollo e imprecisión (bajo tamaño de muestra). El eculizumab parece incrementar la calidad de la vida, y reduce la fatiga, la dependencia transfusional y los abandonos de tratamiento, en los pacientes con HPN. El ruxolitinib redujo significativamente el tamaño de la esplenomegalia; pero hay inconsistencia de efecto sobre la sobrevida global, según se compare el fármaco con placebo o con la mejor terapéutica disponible. Se desconoce el perfil de seguridad de ambos fármacos. Es incierta la eficacia y seguridad de los fármacos y agentes biológicos analizados en los ECAs realizados en pacientes con leucemias complicada con CID. Conclusiones: no se puede recomendar ni rechazar el uso del eculizumab, ruxolitinib, trombomodulina humana recombinante y de la proteína C activada para el tratamiento de la HPN, de la MF, y de la CID asociada con leucemia, respectivamente. La evidencia deriva de estudios con alto riesgo de sesgo, con bajo tamaño de muestra; generando imprecisión del efecto de los resultados. Se desconoce el perfil de seguridad de los agentes biológicos mencionados en las precitadas entidades clínicas. Existe la necesidad de nuevos ECAs que evalúen los beneficios clínicos y seguridad de los mencionados agentes biológicos en esas entidades hematológicas. Los ECAs deben tener un adecuado tamaño de muestra, que incluyan criterios de valoración basados en el paciente. El protocolo y conducción deberían seguir las recomendaciones del Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT), Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) y el Patient-Centered Outcomes Research Institute (P-CORI).

Background: Malignant hematologic diseases are a diverse group of neoplasms of the hematopoietic system. They can be acute or chronic; with unequal incidence and degree of aggressiveness, and with various clinical findings. For decades, chemotherapy and radiotherapy were the only treatment options; in some cases healing options, in most cases, palliative. In 1986, bone marrow transplantation (BMT) was introduced. Yet, over time, we learned that it came with insurmountable complications, and a healing ceiling just over 50%. For some hematological malignancies, BMT is the only curative option. However, it is not a possible option in all patients: age, the lack of a donor, and the required infrastructure are some of the impediments to carrying it out. With the development of molecular biology and immunogenetics, multiple endothelial and cell receptors were discovered, leading to the development of biological agents for the treatment of hematologic malignancies. The quality of evidence for the efficacy and safety of these drugs is not yet well understood or established. Therefore, it is necessary to conduct systematic reviews of the scientific literature ad hoc. Objectives: to assess the clinical efficacy and safety of biological agents used in the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): eculizumab; of primary myelofibrosis (MF), ruxolitinib; and of disseminated intravascular coagulation (DIC) associated with chronic or acute leukemia. Methods: The Cochrane Collaboration´s Methodology. Search strategy: to ensure completeness, the search strategies of the studies were designed and implemented according to the criteria of the Cochrane Hematological Malignancies Group. All searches are up-to-date –6 months prior to the publication of each systematic review. The search was conducted in the Cochrane Central Register of Clinical Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, LILACS, WHO International Clinical Trials Registry Platform, clinicaltrials.gov, reference lists of relevant studies and pertinent medical conference proceedings. Likewise, we contacted the authors of included studies to clarify missing information on ad hoc publications. Extraction and data analysis: two authors independently reviewed the inclusion criteria of the studies (randomized controlled trials [RCTs]), hematological disease, and studied drug). Similarly, we analyzed the risk of bias of the included studies. Primary endpoints based on the patient, a maximum of three, were generally: overall survival and adverse events. For all interventions, we performed summary tables of findings, according to the recommendations of the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation GRADE Working Group. Results: The three systematic reviews included seven RCTs that met the inclusion criteria: one in HPN (87 participants), two in MF (528 participants), and four in CID associated with leukemia (388 patients). RCTs assessing eculizumab and ruxolitinib included as primary endpoints the following surrogate endpoints: reduction of transfusion dependence (eculizumab), and downsize of the spleen (ruxolitinib). These trials were sponsored by the pharmaceutical industry. With regard to the RCTs included in the review on the treatment of DIC in patients with leukemia, their primary outcome was bleeding, assessed with different types of measures. One trial was supported by the pharmaceutical industry. We were unable to perform meta-analyses in none of the reviews. This was due to different controls –as in the case of the review on ruxolitinib–, inconsistency in the definitions of bleeding in the review on CID in patients with leukemia, and finally the review of eculizumab identified only one trial that met the inclusion criteria. The quality of evidence was low to very low due to the risk of attrition bias, performance bias, and the small sample size. Eculizumab appears to increase the quality of life, and reduces fatigue, transfusion dependence and treatment dropouts in patients with PNH. Ruxolitinib significantly reduced the size of the spleen, but there is inconsistency regarding its effect on overall survival, whenever the drug is compared with placebo or best available therapy. The safety profile of both drugs remains unknown. The efficacy and safety of drugs and biological agents assessed in the RCTs in patients with leukemia complicated by DIC remains uncertain. Conclusions: It is not possible to recommend or refute the use of eculizumab, ruxolitinib, recombinant human thrombomodulin, and activated protein C for the treatment of PNH, MF, and DIC associated with leukemia, respectively. This evidence derived from RCTs with high risk of bias, and low sample size, which generates inaccuracy of the effect of the results. The safety profile of the biological agents mentioned in the aforementioned clinical conditions remains unknown. There is a need for new RCTs evaluating the clinical harms and benefits of biological agents involved in these hematologic disorders. Future RCTs should have an adequate sample size, including assessment patient-based outcomes. The protocol and performance of these RCTs should follow the recommendations of the Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT), Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT), and the Patient-Centered Outcomes Research Institute (P-CORI).