La espectroscopia NIR en la determinación de propiedades físicas y composición química de intermedios de producción y productos acabados

Abstract

Conseguir una elevada calidad en el producto acabado es un reto cada día más importante en la industria moderna. Para asegurar esta calidad los productos antes de salir al mercado, deben cumplir especificaciones estrictas establecidas tanto por organismos reguladores como por el propio mercado. Con el objetivo de proporcionar a la industria nuevas metodologías de análisis se han desarrollado diversos trabajos basados en la espectroscopia NIR. Se ha colaborado con la industria del mortero y la farmacéutica ofreciéndoles soluciones concretas a sus problemas analíticos. En el primer trabajo junto con la industria del mortero, se han desarrollado modelos de cuantificación para aditivos en morteros. Se ha desarrollado un diseño de muestras original basado en la figura del antiprisma de base hexagonal, donde se han tenido en cuenta el rango de concentración de los analitos. Para incorporar la variabilidad de los aditivos, se usó el diseño D-óptimo que proporcionó las diferentes combinaciones entre clases de aditivos. Se ha obtenido un modelo de calibración PLS para cada aditivo, presentando ambos una correcta capacidad predictiva. Los métodos desarrollados han sido validados con un conjunto de muestras externas. En un segundo estudio realizado con áridos (materia prima de los morteros), se han estudiado 2 perfiles diferentes de distribución de partículas con diferente número de puntos en la curva (número de tamices utilizado en la determinación). Se han construido 2 modelos de calibración (PLS2 y ANN) para cada curva con el objeto de obtener la mejor calidad de ajuste en términos de coeficiente de correlación entre la curva de referencia y la predicha por el modelo quimiométrico y obtener los mejores errores de predicción. Los 4 modelos de calibración proporcionan resultados estadísticamente iguales, en cuanto al error de predicción, demostrando la posibilidad de obtener curvas de distribución de tamaño de partícula a partir de datos NIR y modelos de calibración PLS2 y ANN. El uso de ANN como técnica de modelado no lineal no mejora estadísticamente los resultados. Los siguientes trabajos se han realizado para la industria farmacéutica. El principal nexo de unión es la construcción de modelos de calibración sin usar método de referencia para obtener la variable dependiente. En el primer trabajo se ha realizado un estudio de determinación de API a lo largo del proceso de fabricación estudiando las diferentes variables que pueden afectar al proceso (tamaño de partícula, forma galénica, presión de compactación y grosor de la capa de lacado) y se han propuesto diferentes estrategias que tienen por objeto construir modelos de calibración simples y adecuados para la cuantificación del API en las diferentes etapas del proceso. En el segundo y tercer trabajo para la industria farmacéutica se ha desarrollado y aplicado una nueva metodología para construir conjuntos de calibración adaptados a cada tipo de comprimido. Dicha metodología se basa en la obtención del espectro proceso calculado como diferencia entre el espectro de un comprimido de producción y el de una muestra de laboratorio en polvo de la misma composición. El conjunto de diferencias calculadas para varios comprimidos constituyen un conjunto de vectores matemáticos que definen la variabilidad del proceso. Esta matriz de variabilidad se ha adicionado a un conjunto de espectros NIR de diferentes mezclas en polvo, que cubren el rango deseado de concentración del principio activo y excipientes, dando lugar a la matriz de espectros del conjunto de calibración. Aplicando el algoritmo PLS al conjunto de calibración se construye un modelo para cada uno de los analitos. Los resultados obtenidos en la predicción tanto de API como de excipientes en comprimidos de ibuprofeno y metformina muestran errores de predicción inferiores al 1,5%.

Obtaining a high quality final product constitutes a challenge with increase importance in the modern industry. The products should fulfil strict specifications established by regulatory agency just before their releasing to the market. Several new methods based on NIR spectroscopy have been developed for the industry in order to provide the optimum tools to achieve these objectives. This PhD Thesis provides the analytical knowledge to solve real industrial problems usually present in the mortar and pharmaceutical industries. Two studies have been conducted for the cement industry, with the aim of improving the value of the final product. Firstly, quantitative calibration models for additives in mortars have been developed. In order to ensure the calibration set contain natural variability of the samples, we used an experimental design to select the best representative set of samples. This novel approach is based on a hexagonal antiprism that encompasses the concentration ranges spanned by the analytes and the natural variability inherent of each additive. The D-optimality criterion has been used to obtain several combinations between additive classes. The PLS calibration models thus constructed for each additive provided accurate predictions. The ensuing analytical methods have been validated using an external sample set. Secondly, particle size distribution is a key quality attribute of mortars. Different approaches have been carried out to quantify this distribution in mortars. Two different profiles of particle size distribution have been studied and PLS2 and ANN calibration models have been calculated for each one. The objective has been to achieve the best predictive ability of the calibration models in terms of high correlation coefficient between the reference and predicted distribution curve and low prediction errors. The results obtained with the four calibration models were not statistically different. Therefore, the combined use of NIR spectroscopy and PLS2 or ANN calibration models allowed an accurately determination of particle size distribution in mortars. The use ANN for non-linear modelling of the data set has not improved the results. In the pharmaceutical field, the studies have been conducted to the determination of API at different stages of the manufacturing process and also in the final product. The main link of the following works is the development of calibration models without using reference method for determining the dependent variable. In the first work, the API concentration has been quantified throughout the entire production process of a pharmaceutical formulation. The authors have evaluated the influence of particle size, galenic form, compaction pressure and coating thickness on the NIR spectra of the sample. The eventual influence of these variables was included in the calibration model in a simple way that allowed the accurate and precise prediction of the API at the different stages of the production process. <br/>In the second and third work, a new methodology has been developed to construct calibration sets. This methodology is based on obtaining the process spectra, which is calculated by the difference between the NIR spectra for production tablets and those for laboratory samples containing the nominal concentrations of API and excipients. The body of differences thus calculated for several tablets constitutes a set of mathematical vectors that define the overall variability of the process. This new matrix is added to a set of NIR spectra for several powder mixtures spanning the desired content range for the API and excipients in order to obtain the spectral matrix for the calibration set. Applying PLS algorithm to calibration set allows constructing of calibration models for each analyte. This methodology has been applied successfully on API and excipients determination in commercial pharmaceutical tablets. In this way, tablet contents can be predicted with errors less than 1.5%.