Estudi de la variabilitat biològica en el posttrasplantament renal: optimització del protocol analític assistencial

Abstract

El motiu d'aquesta tesi ha estat trobar indicadors analítics capaços de senyalar canvis significatius en l'estat de salut dels pacients transplantats renals, abans de qualsevol manifestació clínica. En el seguiment de pacients es sol.liciten repetidament proves analítiques al llarg del temps, essent molt important determinar la diferència mínima entre resultats consecutius, d'una mateixa magnitud biològica, que expressen un canvi significatiu. Aquest és el anomenat "valor de referència d'un canvi". L'aplicació clínica que d'aquest valor es deriva és clau per a prendre decisions correctes, per la qual cosa s'ha de tenir en compte l'opinió del metge a l'hora d'establir el valor de referència d'un canvi per a cada situació clínica concreta. <br/>Està demostrat que el valor de referència d'un canvi depèn de la variabilitat biològica intraindividual, el valor de la qual està publicat per un gran nombre de magnituds biològiques en persones sanes. <br/>Els pacients transplantats es troben en "un cert estat de salut ", en el qual és important optimitzar el seguiment , perquè la detecció precoç de possibles alteracions funcionals és decisiva per a decidir el tractament més adient.<br/>En aquesta tesi s'han utilitzat les dades obtingudes al aplicar el protocol assistencial de seguiment dels pacients posttrasplantats renals, per establir l'equilibri homeostàtic (període de màxima estabilitat) en aquests pacients. Comença entre les 2 i 8 setmanes després del trasplant, depenent del pacient, comprèn un interval de 8 determinacions i es manté durant una mitjana de 3 mesos. Durant aquest període s'han estimat els components de variabilitat biològica intra e interindividual, havent-se comprovat que la obtenció de mostres en intervals de temps irregulars no influeix els valors de variabilitat biològica intraindividual obtinguts. Així s'ha constatat que el protocol assistencial és apropiat per estimar la variabilitat biològica, la qual cosa fa que aquest model d'estudi pugui ser extrapolat a altres patologies. <br/>Els valors de variabilitat biològica intra e interindividual en el posttrasplantament renal són diferents dels obtinguts en persones sanes. Les magnituds amb més gran individualitat, idònies per a detectar canvis significatius, són creatinina i urats en sang. S'ha calculat el valor de referència d'un canvi (VRC) per aquestes dues magnituds.<br/>Per augmentar el valor predictiu d'un canvi en l'estat de salut, s'han utilitzat valors VRC combinant les dues magnituds, un cop demostrada la independència entre ambdues durant el període de màxima estabilitat. <br/>La validesa diagnòstica dels VRC combinats de creatinina i urats s'ha estimat en un grup de 75 pacients trasplantats renals (57 clínicament estables i 18 amb rebuig agut desprès d'un curt període d'estabilitat clínica), calculant els VRC a diferents intervals de probabilitat. Amb la finalitat d'optimitzar la utilitat clínica dels VRC calculats, s'ha tingut en compte el criteri mèdic. Per això, s'ha desenvolupat una enquesta dirigida als nefròlegs responsables del seguiment del pacient trasplantat renal. Dels resultats obtinguts es dedueix que els VRC de creatinina de 18.1% i d'urats de 19.8% (interval de probabilitat del 85%) presenten la millor combinació en quant a sensibilitat, especificitat i valor predictiu per a detectar rebuig o complicacions renals.<br/>S'ha verificat la utilitat clínica del model definit (VRC combinat de creatinina i urats) en un altre grup de pacients, constatant la detecció de potencials crisis subclíniques en aquest nou grup.<br/>Com a conseqüència pràctica d'aquesta tesi s'ha previst incorporar, en el sistema informàtic del laboratori, un algoritme de càlcul dels VRC als resultats de creatinina i urats de tots els pacients posttrasplantats renals . Qualsevol resultat que superi els VRC definits, serà específicament assenyalat com a indicatiu de canvi significatiu.

The aim of this thesis was to encounter analytic markers that indicate significant changes in the health status of kidney transplant recipients before clinical manifestations are evident. During patient follow-up for many pathologies, repeated analytic tests are requested over time. In specific biological constituents, it is useful to determine the minimum difference in consecutive results that expresses a significant change in health status. This difference is termed reference change value. Clinical application of this concept affects decisions regarding treatment; therefore, the opinion of clinicians must be considered when establishing the reference change value for specific clinical situations.<br/>It has been demonstrated that the reference change value depends on intraindividual biological variation. Published values for intraindividual variation of many constituents in healthy subjects are now available.<br/>The situation of renal transplanted patients can be considered a certain state of health, in which it is important to optimize follow-up, since early detection of potential functional alterations is decisive for determining appropriate treatment.<br/>This thesis used data obtained from application of a hospital follow up protocol for renal transplant patients in order to establish the time of homeostatic balance (period of maximum stability) in this clinical situation. It was found that the stable period begins 2 to 8 weeks after transplantation, depending on the patient, includes an interval of 8 determinations, and is maintained for a mean of 3 months. Intra- and interindividual biological variation were estimated during this period, after confirming that analysis of samples collected over irregular intervals of time does not affect the intraindividual biological variability results obtained. This point is important because it means that values found with an established hospital protocol can be used for estimating biological variation, making it easier to use the model for the study of other pathologies.<br/>The intra- and interindividual biological variation values in renal post-transplantation are different from those in healthy subjects. The constituents with highest individuality, ideal for detecting significant changes, were found to be serum creatinine and urates. The reference change value (RCV) was calculated for these two constituents and it was determined that their values during the maximum stability period were independent of each other. Thus, the RCV of the two in combination could be used to increase the predictive value of a change in health status. <br/>The diagnostic validity of the combined RCVs of serum creatinine and urates was then estimated in 75 renal transplant recipients (57 clinically stable and 18 with acute rejection after a short period of clinical stability), calculating the RCV at different levels of probability. With the aim of optimizing the clinical usefulness of the RCVs calculated, medical criteria were taken into account. A structured questionnaire was designed to know the opinion of nephrologists responsible for the follow up of renal transplant patients. From the results obtained it was deduced that an RCV of 18.1% for creatinine and 19.8% for urates (interval of probability of 85%) presented the best combination in terms of sensitivity, specificity and predictive value to detect rejection or renal complications. <br/>The clinical utility of the model defined (combined RCV of creatinine and urates) was verified by using it in another group of transplant patients. Potential subclinical crises were also detected in this new group.<br/>As a practical consequence of this thesis, the hospital laboratory will incorporate an algorithm in its data processing system to calculate the RCVs for creatinine and urates during serial testing of all renal transplanted patients. Results surpassing the defined RCVs will be highlighted by a marking system to advise clinicians that a significant change has occurred in patient status.