Vulnerabilitat neuronal selectiva associada a l'envelliment fisiològic del Sistema Nerviós Central Humà

Abstract

El procés d’envelliment causa nombrosos canvis a l’organisme, reduint les capacitats funcionals màximes i l’homeòstasi, i augmentant la probabilitat de desenvolupar malalties degeneratives. Tots aquests canvis probablement s’originen en un nombre petit de causes, que operen contínuament al llarg de tota la vida i sembla que l’estrès oxidatiu és un factor clau. Les pèrdues cognitives i psicomotores són manifestacions comuns del procés d’envelliment del sistema nerviós, no obstant això, l’inici i severitat d’aquestes pèrdues semblen ser relativament independents una de l’altra, suggerint que diferents regions del sistema nerviós tenen una vulnerabilitat neuronal regió-dependent. En aquest sentit, l’objectiu ha estat definir les bases moleculars de la vulnerabilitat neuronal selectiva a l’estrès oxidatiu en regions del sistema nerviós central (SNC) humà; determinar l’efecte de l’envelliment del SNC humà; i avaluar el mecanisme d’acció de la restricció de metionina en el SNC de rata, com a intervenció nutricional que redueix l’estrès oxidatiu i el grau d’envelliment. Els resultats mostren l’existència d’una vulnerabilitat neuronal selectiva en les diferents regions del SNC humà, sent l’escorça frontal la regió que presenta un perfil metabolòmic i molecular més diferencial a la resta de regions que conformen el SNC humà.

El proceso de envejecimiento causa numerosos cambios en el organismo, reduciendo las capacidades funcionales máximas y la homeostasis, y aumentando la probabilidad de desarrollar enfermedades degenerativas. Todos estos cambios probablemente se originan en un número pequeño de causas, que operan continuamente a lo largo de toda la vida y parece que el estrés oxidativo es un factor clave. Pérdidas cognitivas y psicomotoras son manifestaciones comunes del proceso de envejecimiento del sistema nervioso, sin embargo, el inicio y la severidad de tales pérdidas parecen ser relativamente independientes una de la otra, sugiriendo que diferentes regiones del sistema nervioso tienen una vulnerabilidad neuronal región-dependiente. En este sentido, el objetivo se ha centrado en definir las bases moleculares de la vulnerabilidad neuronal selectiva al estrés oxidativo en regiones específicas del sistema nervioso central (SNC) humano; determinar el efecto del envejecimiento del SNC humano; y evaluar el mecanismo de acción de la restricción de metionina en el SNC de rata, como intervención nutricional que reduce el estrés oxidativo y la tasa de envejecimiento. Los resultados muestran la existencia de una vulnerabilidad neuronal selectiva en las diferentes regiones del SNC humano, siendo la corteza frontal la región que presenta un perfil metabolómico y molecular más diferencial al resto de regiones que conforman el SNC humano.

The aging process causes numerous changes in the organism, reducing the maximum functional capabilities and homeostasis, and increasing the probability of developing degenerative diseases. All these changes are likely to originate from a small number of causes, operating continuously throughout life span and it seems that oxidative stress plays an important role. Losses in cognition and psychomotor functions are common manifestations in mammals, however, the onset and severity of such casualities seem to be relatively independent of each other, suggesting that different regions of the nervous system have a region-dependent selective neuronal vulnerability. In this sense, this thesis has been designed with the aim of: provide insights into the molecular basis of the selective neuronal vulnerability to oxidative stress in specific regions of the human central nervous system (CNS); to determine the effect of aging in the human CNS; and to evaluate the mechanism of action of methionine restriction in rat CNS, as nutritional intervention that decreases oxidative stress and aging rate. The results show the existence of a selective neuronal vulnerability in different regions of the human CNS, and the frontal cortex is the region that has specific metabolomic and molecular hallmark comparing to all the other regions that comprise the human CNS.