Expresión de adiponectina en músculo esquelético y sus efectos en la resistencia a insulina y la obesidad

Abstract

La adiponectina es una adipoquina sintetizada exclusivamente en tejido adiposo y cuyos mecanismos de actuación no se conocen todavía con exactitud. Niveles plasmáticos bajos de adiponectina se han correlacionado con la obesidad y con la resistencia a insulina y la hiperinsulinemia, incluso en individuos no obesos. La adiponectina promueve la sensibilidad a insulina y protege de la obesidad y, por tanto, se ha sugerido que podría ser utilizada para mejorar la sensibilidad a insulina en pacientes diabéticos y obesos. El incremento de la oxidación de lípidos en músculo esquelético mediado por la adiponectina se ha considerado como uno de los principales factores que conduce a la mejora en la señalización y la sensibilidad a insulina a nivel sistémico. Estos datos sugerían que la expresión constitutiva de adiponectina en músculo esquelético y sus efectos en este tejido podrían proteger de la resistencia a insulina y la obesidad inducida por una dieta alta en lípidos.<br/>En la primera parte del presente estudio, se analizaron los efectos de la expresión de adiponectina en músculo esquelético en la sensibilidad a insulina y la obesidad. Con este fin, se generaron ratones transgénicos que expresaban adiponectina localmente en músculo esquelético. Estos animales se alimentaron con una dieta alta en lípidos. De la misma manera, se expresó adiponectina en músculo esquelético en ratones mediante la utilización de vectores virales. Posteriormente, estos animales también se alimentaron con dieta alta en lípidos para valorar el efecto de la expresión de adiponectina en la sensibilidad a insulina y la obesidad. La adiponectina producida en músculo con ambos métodos no era secretada a circulación, ejerciendo sus efectos exclusivamente en este tejido y no en otros tejidos periféricos como el hígado.<br/>Se observó que la adiponectina actuaba a nivel local en el músculo esquelético aumentando la sensibilidad a insulina en condiciones estándar de alimentación a la vez que inducía una mayor predisposición a oxidar ácidos grasos en este tejido. Sin embargo, este efecto de la adiponectina exclusivamente en músculo esquelético no era suficiente para contrarrestar la resistencia a insulina y la obesidad inducidas por la dieta alta en lípidos probablemente a que no ejercía efectos sensibilizadores a la insulina a nivel hepático. <br/>La segunda parte del presente estudio se centró en analizar los efectos de la expresión de adiponectina en músculo en un modelo de resistencia primaria a la insulina. En este caso, la resistencia a insulina no era debida a la lipotoxicidad inducida por la ingesta de dieta alta en lípidos sino a un defecto en la señalización de insulina. Para ello, se utilizaron animales genosuprimidos para el gen del Sustrato del Receptor de la Insulina-1 (IRS-1-/-). En primer lugar, los animales IRS-1-/- presentan resistencia severa a insulina y alteración en la tolerancia a la glucosa pero no presentan obesidad. En segundo lugar, este modelo no presenta resistencia a la insulina en hígado, ya que IRS-2 compensa funcionalmente en este tejido la falta de IRS-1. Además, la utilización de este modelo permitió estudiar si los efectos de la adiponectina como sensibilizador de la insulina tenían lugar independientemente de la presencia de IRS-1, el principal sustrato del receptor de la insulina en músculo esquelético. <br/>Tras la electrotransferencia del gen de la adiponectina en músculo esquelético de ratones IRS-1-/- se observó que la expresión de adiponectina mejoraba la sensibilidad a insulina. Ello era debido a una normalización en el músculo del metabolismo de la glucosa y no a un aumento en la oxidación de ácidos grasos en estos animales.

Adiponectin is an adipoquine produced exclusively in adipose tissue whose mechanisms of action are not well described. Low serum levels of adiponectin are correlated with obesity, and with insulin resistance and hiperinsulinemia even in non-obese subjects. Adiponectin induces insulin sensitivity and protects from obesity. For these reasons, it has been suggested that adiponectin could be used to improve insulin sensitivity in diabetic and obese patients. The increase in lipid oxidation in skeletal muscle mediated by adiponectin has been postulated as one of the most important factors that lead to the general amelioration of insulin signalling and insulin sensitivity. These facts suggested that constitutive expression of adiponectin in skeletal muscle and its effects in this tissue could protect from insulin resistance and high-fat diet induced obesity.<br/>In the first part of the present study, the effects of adiponectin expression in skeletal muscle on insulin sensitivity and obesity were analyzed. To this end, transgenic mice expressing adiponectin in skeletal muscle were generated. These mice were fed with high-fat diet. Also, viral vectors were used to express adiponectin in skeletal muscle of mice. After, to evaluate the effect of adiponectin expression on insulin sensitivity and obesity, these mice were also fed with high-fat diet. The adiponectin produced in muscle with both methods was not secreted to circulation, exerting its effects exclusively in this tissue and not in other peripheral tissues as the liver.<br/>An increase in insulin sensitivity in parallel with a greater susceptibility to oxidize fatty acid in skeletal muscle was observed due to local adiponectin action in skeletal muscle of mice fed with standard diet. However, this effect of adiponectin exclusively in skeletal muscle was not enough to counteract the insulin resistance and the obesity induced by a high-fat diet, probably due to the lack of insulin sensitizing effects in liver. <br/>The second part of the present study was focused in the analysis of the effects of adiponectin expression in skeletal muscle in a model of primary insulin resistance. The model used was Insulin Receptor Substrate-1 knock-out mice (IRS-1-/-). In these animals, the insulin resistance is not due to the lipotoxicity induced by the high-fat diet but to a defect in insulin signaling. In first place, these mice show severe insulin resistance and impaired tolerance to glucose but are not obese. Second, this model does not show insulin resistance in liver since IRS-2 compensates functionally the absence of IRS-1. In addition, this model allowed to study whether adiponectin insulin sensitizing effects take place independently of IRS-1, the main substrate of insulin receptor in skeletal muscle.<br/>After the electrotransference of adiponectin gene in skeletal muscle from IRS-1-/- an amelioration in insulin sensitivity was observed. This was due to a normalization in muscle of glucose metabolism and not to an increase in lipid oxidation in these mice.