Estudi de la presenilina 1 com a inhibidor de l'activitat transcripcional de la ß (beta)-catenina

Abstract

La malaltia de l'Alzheimer és la patologia de demència senil més comú en el món occidental. Mutacions en el gen de la presenilina 1 són responsables de l'aparició d'un tipus d'Alzheimer heretable, caracteritzat per aparèixer en persones d'edats joves. La presenilina 1 (PS1), que s'expressa sobretot en neurones però també en baixos nivells en altres teixits estudiats, és una proteïna integral de membrana que és ràpidament endoproteolitzada generant un fragment amino i un altre de carboxiterminal. La PS1 és la subunitat catalítica del complex (gamma)-secretasa. L'activitat (gamma)-secretasa consisteix en processar proteïnes transmembrana tipus I, com la proteïna precursora (beta)-amiloide o el receptor Notch, pel seu domini transmembrana. Com a conseqüència de l'activitat (gamma)-secretasa sobre les proteïnes de tipus I es generen uns fragments corresponents als dominis intracel·lulars d'aquestes proteïnes. També s'ha descrit que la PS1 és un modulador negatiu de l'activitat transcripcional mediada pel complex Tcf-4·(beta)-catenina.<br/>L'efecte inhibidor de la PS1 correctament processada sobre l'activitat transcripcional del complex Tcf-4·(beta)-catenina és depenent de l'activitat (gamma)-secretasa. Aquesta inhibició és deguda a la generació d'un fragment que correspon al domini intracel·lular de l'E-cadherina. Aquest fragment es genera per acció de l'activitat (gamma)-secretasa de la PS1 sobre l'E-cadherina. El fragment citosòlic de l'E-cadherina interacciona amb la (beta)-catenina, però no impedeix que aquesta última proteïna pugui translocar al nucli, ni tampoc modifica la interacció entre la (beta)-catenina i el factor transcripcional Tcf-4. Els nostres resultats suggereixen que el mecanisme inhibidor podria ser degut a un augment de la degradació del factor transcripcional CBP, promogut pel fragment citosòlic de l'E-cadherina. <br/>Mutacions específiques en el gen de la PS1, presents en alguns casos de l'Alzheimer familiar precoç, impedeixen un correcte processament de la PS1. L'efecte inhibidor de la forma no processada de la PS1 sobre l'activitat del complex Tcf-4·(beta)-catenina, és diferent a l'efecte produït per la forma processada de la PS1. En aquest cas, la inhibició de l'activitat transcripcional és independent tant de l'activitat (gamma)-secretasa com de la interacció directe amb la (beta)-catenina. La PS1 no processada interacciona amb la placoglobina amb una afinitat similar a la (beta)-catenina, però la interacció no està mediada pels mateixos residus en les dues catenines. A més, la PS1 no processada quan està associada a la placoglobina, augmenta la interacció entre aquesta proteïna i el Tcf-4 impedint que aquest factor transcripcional s'uneixi al DNA. Com a conseqüència hi ha una repressió de l'activitat transcripcional mediada pel complex Tcf-4·(beta)-catenina.

Alzheimer's disease is the most neurodegenerative pathology in Western countries. Presenilin 1 gene mutations are responsible for most cases of early-onset familial Alzheimer's disease. Presenilin 1 product is a transmembrane protein which is processed and detected in many adult tissues, not only in brain. Presenilin 1 (PS1) is a negative modulator of Tcf-4·(beta)-catenin activity. However, the mechanism underlying this effect is not well understood.<br/>We show that the effects of processed PS1 on the activity of this complex are dependent of its (gamma)-secretase activity. This repression of unprocessed PS1 is due the cytosolic domain of E-cadherin generated by the PS1 dependent (gamma)-secretase activity. The cytosolic domain of E-cadherin interacts with ?-catenin, but does not avoid that (beta)-catenin translocate to the nucleus and also, not modified the interaction between (beta)-catenin and Tcf-4. The inhibitory effect is due to promote degradation of the transcription factor CBP.<br/>One PS1 mutation associated with familial Alzheimer's disease does not processed PS1. We show that the effects of unprocessed PS1 of Tcf-4·(beta)-catenin dependent transcription its different than processed PS1. The effect of unprocessed PS1 on the transcriptional activity is independent of its (gamma)-secretase activity and its interaction with (beta)-catenin. Unprocessed PS1 also binds plakoglobina with similar affinity as (beta)-catenin, although this interaction does not involve equivalent residues in the two catenins. Moreover, unprocessed PS1 association with plakoglobina enhances the interaction of this molecule with Tcf-4 and prevents its binding to DNA.<br/>These results provide a new explanation for the effects of processed and unprocessed PS1 on gene transcription mediated by (beta)-catenin.