Estudi dels efectes del liti sobre el metabolisme dels fosfolípids i l'alliberació de senyals químics en cultius d'astròcits

Abstract

El desenvolupament de noves teràpies per als trastorns bipolars, caracteritzats per l'alternança d'episodis de depressió i d'eufòria exacerbada, es veu dificultat pel desconeixement de l'etiologia de la malaltia i del mecanisme d'acció dels fàrmacs que estabilitzen l'estat d'ànim del pacient, com el valproat, la carbamazepina, la lamotrigina, i el liti. En aquest sentit, una possibilitat que ha estat poc explorada és que les cèl·lules diana d'aquests fàrmacs siguin els astròcits, un tipus de glia que darrerament està emergent com a element actiu en els processos de transmissió sinàptica, fet que ens ha portat a estudiar els efectes del liti en cultius d'astròcits.<br/>Hem caracteritzat l'increment que produeix el liti en la velocitat de síntesi de fosfatidilcolina (PC) en astròcits, que ja apareix amb el tractament agut amb liti, però és especialment significatiu a partir de les 24 hores de tractament. El liti potencia la ruta de Kennedy per a la síntesi de PC, un efecte que es veu parcialment revertit per l'addició d'inositol, indicant que la inhibició de la IMPasa per part del liti hi estaria implicada. Els efectes del liti no es limiten a la PC sinó que es produeix una alteració general del metabolisme lipídic dels astròcits. El liti inhibeix la síntesi de fosfatidilinositol i de fosfatidiletanolamina, un efecte que es dóna de manera similar amb valproat o carbamazepina que, de manera oposada al liti, també provoquen una forta inhibició en la síntesi de PC. Paral·lelament, el tractament crònic amb liti sembla reduïr la síntesi de novo d'àcids grassos i de colesterol. Globalment, els efectes observats ens fan pensar que en incrementar la síntesi de PC el liti podria produir una reducció en els nivells de diacilglicerol cel·lulars, fet que podria estar implicat amb el mecanisme terapèutic d'aquest ió.<br/>Si la diana terapèutica del liti es troba en els astròcits, és probable que actuï a nivell de les molècules que aquests alliberen per tal de modular la transmissió sinàptica. En aquest sentit hem comprovat que el tractament amb liti, a dosis lleugerament superiors a les terapèutiques, incrementa l'alliberació de TNF-&#945;, òxid nítric, i prostaglandina E2 (PGE2) en cultius d'astròcits estimulats amb lipopolisacàrid bacterià (LPS). Sorprenentment en emprar una dosi de liti inferior, dins del rang terapèutic del fàrmac, s'observa una reducció en l'alliberació de PGE2, un efecte reproduït pel valproat, la carbamazepina i la lamotrigina. L'efecte dual del liti en funció de la concentració aplicada, es deu a una reducció en la producció d'àcid araquidònic en resposta a senyals de Ca2+ citosòlic, paral·lela a un increment en la inducció de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en astròcits estimulats amb LPS. Aquest fet podria estar relacionat amb l'estreta finestra terapèutica d'aquest fàmac, i contribueix a relacionar els astròcits amb el mecanisme d'acció dels estabilitzadors de l'estat d'ànim.

Bipolar disorder is a common disease characterized by an alternating pattern of depression and mania episodes. Bipolar patients are treated with the mood stabilizing drugs, like lithium, valproate and carbamazepine, however the action mechanism of these drugs remains unknown. As most of the studies on this issue have been focused in neurons, we decided to analyze the effects of lithium in cultured astrocytes, a type of glial cells that are emerging as active elements in the regulation of synaptic transmission.<br/>We have characterized the increase on phosphatidylcholine (PC) synthesis induced by lithium in cultured astrocytes, an effect that appears with the acute treatment and is enhanced after 24 hours of treatment with lithium. Lithium potentiates the Kennedy pathway for the synthesis of PC, in an IMPase (inositol monophosphatase) inhibition dependent manner. Lithium effects are not limited to PC but it produces a broad alteration on astrocytic lipid metabolism. Lithium inhibits phosphatidylinositol and phosfatidylethanolamine synthesis, an effect also induced by the treatment with valproate or carbamazepine, which don't stimulate PC synthesis as lithium but inhibit it. On the other hand, chronic lithium treatment reduces fatty acids and cholesterol "de novo" synthesis. Overall, we hypothesized that lithium, increasing PC synthesis, induces a reduction on cellular diacylglycerol levels, which in turn could be related with the therapeutic mechanism of this ion.<br/>If astrocytes are the lithium's cellular target, it might actuate modifying the release of signaling molecules by these cells. Accordingly to this hypothesis, we have found that lithium treatment, at concentrations higher than its therapeutic window, increases TNF-alpha, nitric oxide and prostaglandin E2 (PGE2) release in cultured astrocytes stimulated with bacterial lipopolisaccharide (LPS). Surprisingly, using a lower lithium concentration, corresponding to its therapeutic range, astrocytes shown a reduction on PGE2 release, an effect replicated by the treatment with valproate, carbamazepine or lamotrigine. The dual effect of lithium on the PGE2 release is due to an inhibition of arachydonic acid release in response to cytosolic Ca2+ signals that courses in parallel to an increase on cyclooxygenase expression in astrocytes stimulated with LPS. This dual role could be related with the thin therapeutic window of lithium, and contributes to link astrocytes with the mechanism of action of mood stabilizers.