Optimización en la fabricación de medicamentos según ICH Q8, Q9 y Q10: aplicación a comprimidos recubiertos mediante diseño experimental de datos retrospectivos

Abstract

El proyecto de esta tesis doctoral se basa en las metódicas de trabajo descritas en las guías ICH Q8, Q9 y Q10, que permiten establecer una estrategia de pruebas para optimizar los recursos existentes y acortar los tiempos de las etapas del desarrollo y mejora de proceso de fabricación de un producto, minimizando el número de pruebas y mejorando el conocimiento obtenido.

El trabajo llevado a cabo en esta tesis doctoral se centra en los procesos de recubrimiento pelicular y en la aplicación de las herramientas estadísticas para la optimización del proceso de fabricación de un producto ya comercializado que presenta problemas de calidad, ya que ha sido desarrollado siguiendo la metodología tradicional de ensayo-error. Se pretende plantear una optimización del proceso de recubrimiento que permitirá abaratar costes de producción y mejorar ciertos atributos de calidad, así como aportar una sistemática de estudio apta para aplicar en la mejora de procesos de producción de medicamentos.

Con la optimización de los tiempos de proceso se pueden reducir los costes de producción, debido a una menor ocupación de la maquinaria de producción, estando por tanto disponibles para la fabricación de otros lotes comerciales u otros productos que se recubran en el mismo equipo. A su vez, también hay una disminución de horas necesarias (horas de máquina y de mano de obra directa) para la elaboración de un lote comercial, es decir, una optimización de tiempos. También hay que tener en cuenta que al mejorar la calidad de producto final se reducen las horas destinadas a reprocesar el lote para eliminar los comprimidos que presentan defectos de calidad.

En general, la optimización de los procesos de recubrimiento requiere trabajos experimentales exhaustivos, no obstante la hipótesis del trabajo es comprobar si se pueden alcanzar mejoras sin necesidad de invertir mucho tiempo en recursos ni pruebas adicionales a nivel galénico para mejorar los procesos y que esto se traduzca en una mayor eficiencia en la fabricación de campañas comerciales. Es decir, para optimizar procesos comerciales no es necesario volver a la fase de desarrollo galénico, ya que con la información de los propios lotes comerciales anteriores se podrían plantear las mejoras. Se pretende en este caso aplicar la metodología a un proceso más complejo como es el recubrimiento de comprimidos.

Este proyecto ha permitido identificar los parámetros críticos de proceso de la fase de recubrimiento de un producto comercial mediante un estudio retrospectivo de lotes comerciales. Por tanto, se demuestra que se pueden mejorar los procesos existentes mediante una evaluación de un histórico de datos sin necesidad de realizar pruebas de desarrollo del producto de nuevo.

Mediante el análisis estadístico retrospectivo se han establecido los parámetros de proceso para mejorar los defectos de calidad estudiados, sin necesidad de llevar a cabo un diseño experimental con una batería de pruebas asociada. Se han aportado técnicas de mejora del proceso actual, desde un punto de vista tecnológico, que han permitido optimizar el proceso de recubrimiento sin implementar cambios en el proceso de fabricación y reducir los defectos de calidad estéticos. Mediante los datos evaluados retrospectivamente se ha podido llevar a cabo un diseño de experimentos que ha permitido seleccionar el mínimo número de factores que influyen para optimizar el proceso. Gracias al diseño factorial y a la posterior validación, se ha establecido un espacio de diseño que permite tener un proceso de recubrimiento que garantiza un medicamento producible, seguro, eficaz y de calidad. En la posterior validación industrial se ha demostrado que estos parámetros son los óptimos para obtener un producto con la calidad adecuada.

También se ha alcanzado una reducción de costes, directos e indirectos, en el proceso de recubrimiento de comprimidos, mejorando simultáneamente los atributos de calidad del medicamento, ya que un espacio de diseño se puede establecer mediante una inversión mínima en experimentos, porque los datos retrospectivos de los lotes comerciales pueden ser evaluados y tratados estadísticamente.

Mediante la validación comercial, los resultados demuestran que una evaluación retrospectiva de datos es una herramienta muy útil para mejorar los procesos de recubrimiento de productos comerciales. Por consiguiente, se ha establecido una sistemática de investigación apta para la mejora de procesos de producción de medicamentos, que da cumplimiento a las normativas ICH Q8, Q9 y Q10.

Although tablet coating processes are widely used in the pharmaceutical industry, they often lack adequate robustness. Up-scaling can be challenging as minor changes in parameters can lead to varying quality results.

The aim of this study is to improve the current coating process of a commercial product, from a technological point of view, in order to optimize the coating process and decrease coating aesthetic defects. Then, to establish a design space, which would allow to obtain reproducible between-batch results. We describe the manufacturing process of the selected product and compile the process parameters of several commercial batches and analyze them retrospectively to establish the design space, based on the previously identified quality ranges. Without implementing changes to the process, the aim of this study is to identify the most adequate working ranges in order to reduce the number of aesthetic defects and avoid variations that are not within the registered product specifications.

The main objective is to select critical process parameters (CPP) using retrospective data of a commercial product and to establish a design of experiments (DoE) that would improve the robustness of the coating process. A retrospective analysis of data from 36 commercial batches was carried out. Batches were selected based on the quality results generated during batch release, some of which revealed quality deviations concerning the appearance of the coated tablets. The product is already marketed and belongs to the portfolio of a multinational pharmaceutical company. The data were statistically processed to determine critical process parameters in order to propose new working ranges.

This study confirms that it is possible to determine the critical process parameters and create design spaces based on retrospective data of commercial batches. This type of analysis is thus converted into a tool to optimize the robustness of existing processes. Our results show that a design space can be established with minimum investment in experiments, since current commercial batch data are processed statistically.