Alteraciones metabólicas en el proceso de amiloidogénesis en el hipocampo de ratones app/ps1

Abstract

La malaltia d'Alzheimer (MA) és la demència més comuna, representa entre el 60-80% de totes elles. Segons estimacions recents, el nombre de casos augmentés de 30 milions en 2010 a 40 milions en 2020 i 100 milions l'any 2050. Entre els principals factors de risc són la edat i certes mutacions genètiques, però també s'han detectat factors de risc ambientals com la diabetis *mellitus, la hipertensió i l'obesitat en la mitjana edat, la depressió, la falta d'activitat física, el tabaquisme i la inactivitat cognitiva. La hipòtesi de la trencada amiloide afirma que la deterioració cognitiva i la pèrdua de memòria són causades per la formació de plaques de beta amiloide, insolubles en el cervell, que comporten la mort neuronal i produeixen els símptomes clàssics de la malaltia. No obstant això, és necessari diferenciar entre les plaques amiloides insolubles i les plaques solubles. Alguns autors suggereixen que els monòmers de β-amiloide i fibril·les, i no les plaques, són responsables del desenvolupament i progressió de la MA. En el desenvolupament de la MA, s'incrementen els nivells de Aβ amiloide i es produeixen alteracions metabòliques en el cervell. La via de senyalització d'insulina es troba alterada i produeix resistència a insulina central, alguns autors proposen que la MA és una malaltia metabòlica la qual han denominat “diabetis tipus 3” Els nostres resultats indiquen que els nivells de beta amiloide cerebrals i la dieta grassa enriquida amb àcid palmític provoquen efectes similars. Les dues condicions provoquen pèrdua de memòria, resistència a insulina tant perifèric com central i alteracions mitocondrials en la cadena de transport d'electrons.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la demencia más común, representa entre el 60-80% de todas ellas. Según estimaciones recientes, el número de casos aumentara de 30 millones en 2010 a 40 millones en 2020 y 100 millones el año 2050. Entre los principales factores de riesgo son la vejez y ciertas mutaciones genéticas, pero también se han detectado factores de riesgo ambientales como la diabetes mellitus, la hipertensión y la obesidad en la mediana edad, la depresión, la falta de actividad física, el tabaquismo y la inactividad cognitiva. La hipótesis de la cascada amiloide afirma que el deterioro cognitivo y la pérdida de memoria son causadas por la formación de placas de beta amiloide, insolubles en el cerebro, que conllevan la muerte neuronal y producen los síntomas clásicos de la enfermedad. Sin embargo, es necesario diferenciar entre las placas amiloides insolubles y las placas solubles. Algunas autores sugieren que los monómeros de β-amiloide y fibrillas, y no las placas, son responsables del desarrollo y progresión de la EA. En el desarrollo de la EA, se incrementan los niveles de Aβ amiloide y se producen alteraciones metabólicas en el cerebro. La vía de señalización de insulina se encuentra alterada y produce resistencia a insulina central, algunos autores proponen que la EA es una enfermedad metabólica la cual han denominado “diabetes tipo 3” Nuestros resultados indican que los niveles de beta amiloide cerebrales y la dieta grasa enriquecida con ácido palmítico provocan efectos similares. Las dos condiciones provocan pérdida de memoria, resistencia a insulina tanto periférica como central y alteraciones mitocondriales en la cadena de trasporte de electrones.

AD is the most common cause of senile dementia, accounting for between 60 and 80% of all dementias. According to recent estimates, the number of cases of AD worldwide is projected to rise from approximately 30 million in 2010 to 40 million by 2020 and to 100 million by 2050. Apart from the genetic component and old age, seven primary preventable environmental risk factors contributing to AD have been identified: diabetes mellitus, midlife hypertension, midlife obesity, depression, physical inactivity, smoking and cognitive inactivity. A classical, but currently hotly debated “amyloid cascade” hypothesis states that cognitive decline and memory loss in AD are caused by the formation of large, insoluble beta amyloid plaques in the brain, which result in neuronal death and produce characteristic disease symptoms. However, it is necessary to differentiate between the insoluble plaques and soluble amyloidmolecules. Recently emerged alternative theories suggest that the β amyloid monomers, fibrils, or oligomers, and not the plaques, may in fact be the primary neurotoxic species in the brain, responsible for AD development and progression. Apart from amyloid beta itself, mounting evidence suggests that impaired glucose and insulin signaling and metabolism in the brain play a key role in AD. The discovery of brain-specific insulin signaling deficiencies in the very early stages of AD pathogenesis has led some authors to propose that AD may be termed “type 3 diabetes”. Our results indicate that the brain β-amyloid levels seem not to be the primary cause of the HFD inducedmemory perturbations. It appears that the reductions in brain insulin signaling and the resulting mitochondrial dysfunction are among the key culprits leading to cognitive decline in early-stage AD-like rodent models.