Nuevas plataformas quirales de alta versatilidad: sintésis y aplicaciones

Abstract

La unidad estructural de anillo ciclobutánico es una importante plataforma que se encuentran en numerosos compuestos bioactivos y está presente en intermedios clave para la síntesis química de compuestos funcionalizados con interesantes propiedades fisicoquímicas y con posibles aplicaciones en los campos de la biomedicina y de los materiales. Los compuestos ciclobutánicos 1,2- y 1,3-difuncionalizados, además de presentar una alta versatilidad sintética, exhiben ciertas ventajas estructurales debido a la presencia del anillo de ciclobutano como un elemento de restricción conformacional y de dos centros quirales de configuración conocida. Haciendo uso de la versatilidad sintética de los compuestos ciclobutánicos 1,2- y 1,3-difuncionalizados y empleando el anillo de ciclobutano y su quiralidad, se prepararon tres grupos de compuestos ópticamente activos.

• Tensioactivos ciclobutánicos polifuncionales: Se prepararon cuatro nuevos compuestos anfifílicos quirales. Al mismo tiempo, se realizó el estudio fisicoquímico y la caracterización de las propiedades de superficie del tensioactivo zwiteriónico derivado de amida. Como resultado se consiguió un tensioactivo en forma de mezcla del derivado de amida y su respectiva sal de trifluoroacetato, el cual se comporta como un tensioactivo eficiente con agregación de tipo vesícula oligolamelar.

• Triaminas ciclobutánicas conjugadas con Gd(III)-DOTA: Se llevó a cabo la síntesis estereoselectiva de cuatro complejos, los cuales presentan un núcleo ciclobutánico conjugado con Gd-DOTA y fueron estudiados como posibles Agentes de Contrastes (ACs) en Resonancia Magnética de Imagen (RMI). Los resultados de RMI y los cálculos teóricos sugieren que existe una amplia influencia de las sustituciones N-H y N-Me y de los grupos protectores de la función amina en la capacidad de contraste. El complejo bis(acetamida) presentó una relajatividad mayor que el compuesto de referencia DOTAREM, lo que lo convierte en un posible candidato a ser usado como AC-T1.

• Péptidos híbridos γ,γ- y β,γ-ciclobutano-prolina: Se prepararon dos nuevas series de péptidos híbridos ciclobutano-prolina de longitud variable (6, 8, 10 y 12 aminoácidos). Ninguna de las dos series sintetizadas presentó toxicidad y exhibieron una buena capacidad de internalización celular en células HeLa. Sin embargo, la cantidad de péptido internalizado es baja al compararlo con Tat (péptido referencia). Por otro lado, los resultados de citometría de flujo y microscopía confocal evidencian una eficiente capacidad de internalización (comparable con Tat) del γ,γ-dodecapéptido ciclobutano-prolina en promastigotes de Leishmania donovani.

The structural unit of cyclobutane ring is an important platform present in several bioactive compounds and key intermediates for the chemical synthesis of funtionalized compounds with interesting physicochemical properties and possible applications in fields such as biomedicine and materials. The 1,2- and 1,3-difunctionalized compounds exhibit a high synthetic versatility and some structural advantages due to the presence of both the cyclobutane ring, as a conformational constraining element, and two chiral centers of known configuration. Because of the synthetic versatility of the 1,2- and 1,3-difunctionalized compounds and the chirality of the cyclobutane ring three groups of optically active compounds were prepared. • Polyfunctional cyclobutane surfactants: Four new chiral amphiphilic compounds were prepared. Then, a physicochemical study and the characterization of the surface properties of the amide derived zwiterionic surfactant were carried out. As a result, a surfactant as a mixture of the amide derivative and its corresponding trifluoroacetate salt was achieved. This mixture behaves as an efficient surfactant with oligolamellar vesicle type aggregation.

• Triamine cyclobutane cores conjugated to Gd(III)-DOTA: A stereoselective synthesis of four compounds was carried out. They exhibit a cyclobutane core conjugated to Gd-DOTA and were studied as possible Contrast Agents (CAs) in Magnetic Resonance Imaging (MRI). The MRI results and the theoretical calculations suggest a wide influence of the N-H and N-Me substitutions and the protecting groups of the amine function in the contrast capacity. The bis(acetamide) complex showed a better relaxivity than the DOTAREM reference compound making it a possible candidate for its use as a CA-T1.

• Hybrid γ,γ- and β,γ-cyclobutane-proline peptides: Two new series of hybrid cyclobutane-proline peptides of various lengths (6, 8, 10 and 12 amino acids) were prepared. These two series have shown to be non-toxic and exhibited a good capacity of cell penetration in HeLa cells. However, the amount of penetrated peptide is lower than that of Tat (reference peptide). Additionally, the flow cytometry and confocal microscopy results show an efficient penetration capacity (comparable to Tat) of the cyclobutane-proline γ,γ-dodecapeptide within promastigotes of Leishmania donovani.