Utilidad de las medidas de atrofia cerebral en el diagnóstico y seguimiento de la esclerosis múltiple

Abstract

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central. Su evolución es muy variable entre individuos, como también lo es la respuesta de éstos al tratamiento. Las medidas clínicas de actividad son solo parcialmente útiles para predecir los cambios en la evolución de la enfermedad. Además, la resonancia magnética (RM), aunque altamente sensible para detectar lesiones, presenta solo una moderada correlación con la evolución de la discapacidad. El daño neuroaxonal sobre las lesiones como en el tejido cerebral aparentemente normal es probablemente la causa subyacente de discapacidad permanente. Las medidas de atrofia cerebral mediante RM reflejan la pérdida tisular y es posible obtenerlas actualmente mediante programas informáticos de procesamiento de imagen. No obstante, el papel de la atrofia como biomarcador pronóstico en EM es poco conocido, por lo que se planteó investigar su valor en situaciones de práctica clínica habitual, como son la predicción del riesgo de conversión a EM clínicamente definida (EMCD) tras un síndrome clínico aislado (SCA) y la predicción de progresión de la discapacidad a pesar de iniciar terapia modificadora de la evolución de la enfermedad (TME). Para ello, se analizaron los exámenes de RM de dos cohortes prospectivas: 1) cohorte SCA, compuesta de 176 pacientes con un SCA, en los que se realizó un examen de RM convencional a los 3 meses del inicio de los síntomas y al año y que fueron seguidos un mínimo de 2 años; 2) cohorte TME, compuesta de 105 pacientes con EMCD que iniciaron TME con interferón β (IFNβ), en los que se realizó un examen de RM convencional previamente al inicio de IFNβ y al año, y que fueron seguidos ≥2 años y hasta completar 4 años. Los análisis volumétricos se realizaron mediante los programas SIENA (Structural Imaging Evaluation, using Normalization, of Atrophy) para el cálculo del porcentaje de cambio del volumen cerebral (PCVC) y SPM (Statistical Parametric Mapping) para el cálculo de los porcentajes de cambio del volumen de sustancia gris (%cVSG) y blanca (%cVSB). Se investigó la relación entre las variables de volumetría cerebral y el curso clínico, y se encontraron valores de corte en los cambios de volumen cerebral de predicción de un peor pronóstico clínico. En la cohorte SCA se determinó la relación con la conversión a EMCD, y en la cohorte TME la relación con la progresión de la discapacidad, mediante análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, y mediante análisis multivariante de regresión de Cox, ajustando por variables demográficas, clínicas y de RM. En términos generales, en ambas cohortes, un mayor grado de atrofia cerebral global medida con PCVC se relacionó con un peor pronóstico clínico. Los pacientes con SCA que desarrollaron EMCD tuvieron mayores descensos del PCVC (–0,65% frente a +0,059%; p<0.001). Además, los descensos del PCVC mayores a –0,817% predijeron de forma independiente una conversión a EMCD más precoz. Los cambios observados en los pacientes con SCA que desarrollaron EMCD se debieron a cambios en la sustancia gris, pero no en la sustancia blanca. Los pacientes con EM tratados con IFNβ que desarrollaron progresión clínica tras 4 años de seguimiento tuvieron mayores descensos en PCVC y en el %cVSB. Los descensos superiores a –0,86% de PCVC o descensos superiores a –2,49% de %cVSB se relacionaron con una probabilidad de ≃4 veces más de desarrollar progresión clínica tras el inicio de IFNβ. En resumen, los resultados indican que los cambios del volumen cerebral a tan corto plazo como un año son predictores de la evolución clínica posterior, tanto en pacientes al inicio de la enfermedad como en aquellos que acaban de iniciar terapia con IFNβ.

Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system. Its evolution varies widely among individuals, and so is their response to treatment. Measures of MS clinical activity are only partially useful to predict changes in the evolution of the disease. On the other hand, magnetic resonance imaging (MRI), although highly sensitive to detect lesions, only has a moderate correlation with the evolution of disability. The axonal damage in both lesions and normal-appearing white matter is probably the underlying cause of permanent disability. The measures of brain atrophy by MRI reflect tissue loss and it is possible to obtain them nowadays, using softwares for image processing. However, there is little information on the clinical relevance of atrophy as a prognostic biomarker in MS, so we set out to investigate whether the measurement of brain atrophy can be useful in routine clinical practice situations, such as predicting the risk of conversion to clinically definite MS (CDMS) after a clinically isolated syndrome (CIS) and the prediction of disability progression after starting disease-modifying drugs (DMD). For this purpose, the images from the MRI scans of two prospectively followed cohorts of patients were analyzed: 1) CIS cohort, composed of 176 patients with CIS, in which conventional MRI scans were performed at 3 months of the onset of symptoms and one year after, and that were followed up at least 2 years; 2) DMD cohort, composed of 105 CDMS patients who started their first immunomodulatory therapy with interferon β (IFNβ), in which conventional MRI scans were performed prior to starting IFNβ therapy and one year after, and that were followed up a minimum of 2 years and up to 4 years. Volumetric analyses were performed using SIENA (Structural Imaging Evaluation, using Normalization, of Atrophy) software for determining the percentage brain volume change (PBVC), and SPM (Statistical Parametric Mapping) software for calculating the percentages of grey and white matter volume changes. The relationship between brain volume variables and the disease clinical course was investigated and appropriate methodologies were used to find cutoff values in brain volume changes for the identification of patients at higher or lower risks of worse clinical outcomes. In particular, in the CIS cohort the relation of brain volume change with the development of CDMS, and in the DMD cohort the relation with the progression of disability were determined by Kaplan-Meier survival curves analyses, and by Cox proportional hazards multivariate regression analyses, adjusting for demographic, clinical and MRI parameters. Overall, in both cohorts a greater degree of cerebral atrophy as measured with PBVC was associated to a worse prognosis. CIS patients who developed a second relapse had greater declines in PBVC (–0.65% vs. +0.059%; p < 0.001). Moreover, declines of PBVC greater than –0.817% were independent predictors of an earlier conversion to CDMS. The volume decreases observed in CIS patients who developed MS were due to changes in the grey matter, whereas no significant changes were detected in the white matter. MS patients treated with IFNβ who developed clinical progression after 4 years of follow-up had greater decreases in PBVC and in the percentage of white matter change (PWMC). Declines beyond –0.86% in PBVC or beyond –2.49% in PWMC increased up to 4 times the risk of developing clinical progression after the beginning of IFNβ therapy. In summary, these results indicate that changes in brain volume in such a short period as one year are predictive of the posterior clinical course, not only at disease onset, but also in patients starting treatment with IFNβ.