Macroprolactinemia: identificación y aspectos clínicos

Abstract

La macroprolactina es una variante molecular de la prolactina (PRL), que se origina de la unión de varias moléculas de PRL monomérica con autoanticuerpos IgG. Se denomina macroprolactinemia a aquellas hiperprolactinemias en las que predominan estas macromoléculas, cuyo gran tamaño las confina al espacio vascular, lo que parece ser la causa de la escasa acción biológica que presentan. Sin embargo, en los casos de macroprolactinemias en los que los niveles de PRL monomérica libre también son altos, se podría encontrar más clínica de hiperprolactinemia. También hay dudas acerca de la forma en que se segregan estos macroagregados: si bien directamente como tal, o en forma de PRL monomérica y se agregan formando las macromoléculas posteriormente en el torrente sanguíneo.

La línea de investigación desarrollada tiene como objetivo ampliar el conocimiento respecto a algunas dudas existentes sobre la epidemiología y acción bioquímica de la macroprolactina, así como sus diferencias con la hiperprolactinemia de predominio monomérico. Siendo de especial interés las incertidumbres respecto al origen estructural y fisiopatología de la macroprolactina.

La investigación está dividida en dos partes. En primer lugar se ha estudiado un grupo de pacientes con hiperprolactinemia para evaluar aspectos relacionados a la epidemiología y prevalencia de macroprolactinemia, así como las implicaciones clínicas de la presencia de macroprolactina en comparación a la hiperprolactinemia con predominio de prolactina monomérica.

La segunda parte del estudio tiene como objetivo evaluar la fisiopatología del eje hipotalámico-hipofisario. Para ello, se ha realizado una inducción farmacológica de liberación de prolactina a tres grupos de pacientes, con la finalidad de aportar información respecto a la cinética de formación de PRL en el grupo de pacientes con hiperPRL monomérica, con hiperprolactinemia a expensas de macroprolactina y compararlas a un grupo control (con niveles de prolactina normales).

Los resultados de estos estudios indican que la macroprolactinemia afecta a una cuarta parte de las pacientes con hiperprolactinemia y se asocia a alteraciones menstruales de menor intensidad. Así mismo, presentan menor patología tumoral hipofisaria y mayor asociación con patología autoinmune. Sin embargo no hemos detectado una clara asociación entre la presencia de clínica y mayores niveles de prolactina monomérica libre.

Por otro lado, se ha estudiado la farmacocinética de la liberación de prolactina tras la administración de un inhibidor de la dopamina. Se observó un aumento significativo de PRL (tanto total como monomérica libre) en los tres grupos. Sin embargo, al comparar la evolución entre ellos, se observa como en el grupo control y en las macroprolactinemias el ascenso de la PRL (total y monomérica libre) se produjo durante más tiempo que en el grupo de las hiperprolactinemias de predominio monomérico. Esto se puso también de manifiesto al analizar el área bajo la curva, que era superior en las macroprolactinemias con respecto a las hiperprolactinemias monoméricas y sin diferencias con el grupo control. Estos resultados sugieren que la macrorpolactinemia constituye un fenómeno extrahipofisario y no el resultado de cambios en el perfil hipofisario de producción de PRL.

Macroprolactin is a molecular variant of prolactin (PRL), which originates from the union of several molecules of monomeric-PRL with an IgG autoantibody. It is called macroprolactinemia those hyperprolactinemia in which these macromolecules are predominant. Its large size confines them to the vascular space, which seems to be the cause of the poor biological action presented. However in those cases of macroprolactinemia where free monomeric-PRL levels are also high, we might find clinical manifestations of hyperprolactinemia. There are also doubts about how these macroaggregates are segregated: either directly as such macromolecules or as monomeric-PRL and the macromolecules are formed later in the bloodstream.

The aims of this line of research are to increase knowledge about the epidemiology and biochemical actions of macroprolactin and its differences with the predominantly monomeric hyperprolactinemia. It is of special interest some uncertainties regarding the structural origin and pathophysiology of macroprolactin.

The study is divided into two parts. First, we have studied a group of patients with hyperprolactinemia and evaluated aspects related to epidemiology and prevalence of macroprolactinemia, as well as the clinical implications of the presence of macroprolactin compared to predominantly monomeric hyperprolactinemia.

The second part of the study aims to evaluate the pathophysiology of hypothalamic-pituitary axis. To this end, we have induced a pharmacological prolactin release to three groups of patients, in order to provide information regarding the kinetics of formation of PRL in the group of patients with monomeric hyperprolactinemia, macroprolactin and a control group (with normal prolactin levels).

The result of this study indicates that macroprolactinemia affects a quarter of the patients with hyperprolactinemia and is associated to lower intensity of menstrual abnormalities. They also have less pituitary tumour pathology and greater association to autoimmune disease. However, we have not detected a clear association between the presence of clinical symptoms and higher levels of free monomeric prolactin.

Furthermore, we have studied the pharmacokinetics of the prolactin release, following the administration of a dopamine inhibitor. A significant increase in both, total and free PRL, was observed in the three groups. However, when comparing the evolution between them, we observed that in the control group and the macroprolactinemias, the rise of PRL (total and free) occurred during a longer period than in the group of predominantly monomeric hyperprolactinemia. This is also revealed by analysing the area under the curve, which was superior in macroprolactinemias with respect to the monomeric hyperprolactinemia, without differences with the control group. These results suggest that the macroPRL is an extrapituitary phenomenon and not the result of changes in pituitary PRL production profile.