Cerebrospinal fluid biomarkers for the study of the pathophysiological pathways in Alzheimer’s disease

Abstract

Esta tesis profundiza en el conocimiento de las enfermedades neurodegenerativas y, concretamente, en la enfermedad de Alzheimer tanto en sus fases sintomáticas como en la etapa preclínica (antes de que se manifiesten los síntomas). Esto es posible a través del estudio de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo, que reflejan in vivo los cambios que tienen lugar en el cerebro desde fases muy iniciales de la enfermedad y que son el hilo argumental de esta tesis doctoral.

A modo de introducción, el capítulo 1 define el marco y el contexto general de esta tesis resumiendo el conocimiento acerca de la enfermedad de Alzheimer y los biomarcadores. En el capítulo 2 estudiamos la viabilidad de la punción lumbar, la incidencia de complicaciones relacionadas con esta técnica y los factores que se asocian con ellas con el fin de determinar el impacto de este procedimiento para el estudio de biomarcadores de líquido cefalorraquídeo en las enfermedades neurodegenerativas. En el capítulo 3, se analizan las diferencias patofisiológicas entre la enfermedad de Alzheimer esporádica y familiar. El estudio de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo nos permite identificar in vivo algunas características que complementan la información sobre el procesamiento de la proteína precursora de amiloide obtenida en el estudio neuropatológico. En el capítulo 4 profundizamos en las diferencias en biomarcadores en líquido cefalorraquídeo entre distintas enfermedades neurodegenerativas que cursan con demencia en sus fases sintomáticas, y estudiamos la relación entre biomarcadores involucrados en distintos procesos fisiopatológicos. La extensión de este estudio a las fases preclínicas conforman el capítulo 5. Para ello, analizamos el mismo conjunto de biomarcadores en una extensa cohorte de participantes sin déficits cognitivos. El capítulo 6 analiza la relación entre uno estos biomarcadores, YKL-40, y el grosor cortical medido por resonancia magnética en las fases predemencia de la enfermedad de Alzheimer. Finalente, en el capítulo 7 se pone en perspectiva todo lo expuesto para argumentar las conclusiones finales y formular las futuras líneas de investigación derivadas de estos proyectos.

En resumen, en esta tesis doctoral utilizamos los biomarcadores en líquido cefalorraquídeo para estudiar la enfermedad de Alzheimer des de un punto de vista traslacional en todas sus fases (clínica y preclínica), y para establecer relaciones entre diferentes procesos fisiopatológicos. Este tipo de abordaje es esencial para obtener herramientas de diagnóstico más precisas, profundizar en el conocimiento de los procesos que tienen lugar en fases iniciales de la enfermedad y, potencialmente, identificar nuevas dianas terapéuticas.

This thesis deepens in the knowledge of key aspects of neurodegenerative diseases, and more precisely in AD, both in symptomatic and preclinical stages. This is achieved through the study of CSF biomarkers that reflect in vivo the changes that take place in the brain very early in the disease process, and that are the central line of the thesis.

As an introduction, Chapter 1 sets the framework and general context for this thesis by summarizing the current knowledge on the field of AD and biomarkers. In chapter 2, we assessed the feasibility of lumbar puncture, the incidence of complications and their associated factors so as to determine the impact of this procedure in the study of CSF biomarkers of AD. Chapter 3 analyzes the pathophysiological differences between sporadic and autosomal dominant AD. CSF biomarkers allowed us to identify in vivo some characteristics in the processing of the amyloid precursor protein that complement the information found in neuropathological studies. In chapter 4, we study the differences in CSF biomarkers between neurodegenerative diseases that cause dementia in their symptomatic stages. We chose markers related to different pathophysiological processes and studied their relationship. We extended this study to preclinical stages in chapter 5. For this aim, we analyzed the same set of biomarkers in a large cohort of cognitively normal participants. Chapter 6 studies the relationship between one of these biomarkers, YKL-40, and cortical thickness measured by MRI in predementia stages of AD. Lastly, in chapter 7 we provide a general discussion and formulate the concluding remarks and future perspectives.

In summary, in this thesis we use CSF biomarkers to study AD from a translational perspective in both clinical and preclinical stages and to identify relationships between distinct pathophysiological pathways. This kind of approach is essential to stablish new accurate diagnostic tools, to learn about the processes in the early stages of the disease, and, potentially, to discover new therapeutic targets.