Lesión endotelial en la disfunción multiorgánica de la sepsis grave

Abstract

Introducción: La sepsis grave (SG) y sus complicaciones (shock séptico –SS- y el síndrome de disfunción multiorgánica –SDMO-) son las causas más frecuentes de morbimortalidad de los pacientes ingresados en las Unidades de Cuidados Intensivos. La sepsis se caracteriza por la respuesta inflamatoria sistémica a la infección, siendo el endotelio el órgano diana de esta respuesta inflamatoria. En la sepsis se estimula la inducción y liberación de moléculas de síntesis endotelial entre las que destacan factor tisular (TF), inhibidor del factor tisular (TFPI), trombomodulina (TMD), factor de Von Willebrand (FVW), activador tisular del plasminógeno (t-PA), inhibidor del activador tisular del plasminógeno (PAI), óxido nítrico (NO) y endotelina (ET). Como consecuencia, el endotelio pierde sus características anticoagulantes, profibrinolíticas y antiagregantes adquiriendo propiedades procoagulantes, antifibrinolíticas y proagregantes. Este fenómeno ha sido propuesto como la principal base fisiopatológica del SDMO. Hipotésis: En la SG existe una asociación entre el grado de lesión endotelial y la magnitud de la disfunción orgánica, los patrones de presentación clínica de la SG y su mortalidad. Objetivos: El objetivo principal es determinar la relación existente entre los mediadores de origen endotelial y la disfunción orgánica, la gravedad y la mortalidad de la SG. Los objetivos secundarios son: describir el comportamiento del endotelio en la SG, caracterizar el grado de magnitud de la lesión endotelial de la SG, describir el papel de los mediadores de origen endotelial en la disfunción orgánica de la SG y estudiar las características clínicas y evolutivas del SDMO inducido por la SG. Material y métodos: estudio prospectivo realizado en pacientes críticos ingresados en el Servicio de Medicina Intensiva del Hospital Universitari Vall d’ Hebron. Criterios de inclusión: existencia de SG de menos de 12 horas de evolución. El grupo de pacientes control está constituido por pacientes ingresados en el Servicio de Medicina Intensiva que no presentan sepsis ni disfunción orgánica. Los pacientes con SG se incluyen en las primeras 12h de evolución de la sepsis y se estudian durante 28 días. Los pacientes con SG se clasifican en dos subgrupos en función de la disfunción orgánica: subgrupo de pacientes con disfunción multiorgánica (DMO) y subgrupo de pacientes con fallo multiorgánico (FMO). A todos los pacientes incluidos en el estudio se le realiza una extracción de sangre en las primeras 12h de evolución de la sepsis para la determinación de los mediadores de origen endotelial: coagulativos (TF, TFPI, FVW y TMD), fibrinolíticos (t-PA y PAI-1) y del flujo sanguíneo regional (NO y ET). Resultados: Se estudian a un total de 150 pacientes: 36 como grupo control y a 114 como grupo de SG (55 pacientes con DMO y 59 con FMO). Las concentraciones plasmáticas de todos los mediadores endoteliales son más altas en los pacientes del grupo control que en los voluntarios sanos, y a su vez se muestran más elevadas en los pacientes con SG que en los pacientes del grupo control. Respecto a los mediadores coagulativos: solo TF muestra niveles más elevados en los pacientes con FMO respecto a los pacientes con DMO. TF y FVW se correlacionan con los variables indicativas de disfunción orgánica y se muestran más elevados en los pacientes con SS. FVW se correlaciona con la gravedad. TF y FVW se relacionan con la mortalidad. Respecto a los mediadores fibrinolíticos: t-PA y PAI-1 se muestran más elevados en los pacientes con FMO que en los pacientes con DMO y se correlacionan con las variables marcadoras de disfunción orgánica. Los niveles de PAI-1 son más altos en los pacientes con SS y presentan correlación con la gravedad. t-PA y PAI-1 se relacionan con la mortalidad. Respecto a los mediadores del flujo sanguíneo regional: NO y ET se muestran más elevados en los pacientes con FMO que en los pacientes con DMO y se correlacionan con las variables marcadoras de disfunción orgánica. Los niveles de NO y ET son más altos en los pacientes con SS y presentan correlación con la gravedad. NO se relaciona con la mortalidad. Conclusiones: En la SG existe una asociación entre el grado de lesión endotelial y la intensidad y grado de disfunción orgánica, los patrones de asociación clínica y la mortalidad de la sepsis. En la SG se produce una lesión endotelial, detectable en las fases más precoces de la sepsis, que es más importante cuanto más intensa es la disfunción orgánica. La disfunción orgánica está intimamente relacionada no solo con la activación de la vía extrínseca de la coagulación sino también con una incompetencia de los sistemas inhibidores de la coagulación. La fibrinólisis también está implicada no solo por el bloqueo fibrinolítico sino también por el fracaso del sistema contraregulador. Además, la modulación del flujo sanguíneo regional también podría ser uno de los mecanismos implicados en la disfunción orgánica.

Introduction: Severe sepsis (SvS) and its complications (septic shock -SS- and multiorgan dysfunction syndrome -MODS-) are the most common causes of morbidity and mortality in patients admitted to intensive care units. Sepsis is characterized by a systemic inflammatory response to infection, being the endothelium the target of this inflammatory response. In sepsis, there is an endothelial stimulation of synthesis and release of several molecules among which tissue factor (TF), tissue factor pathway inhibitor (TFPI), thrombomodulin (TMD), von Willebrand factor (VWF), tissue plasminogen activator (t-PA), plasminogen activated inhibitor (PAI), nitric oxide (NO) and endothelin (ET). As a result, the endothelium loses its anticoagulant, fibrinolytic and antiaggregatory properties acquiring procoagulant, antifibrinolytic and proaggregatory characteristics. This phenomenon has been proposed as the principal pathophysiological basis of MODS.

Hypothesis: In the SvS there is an association between the degree of endothelial injury and the extent of organ dysfunction, patterns of clinical presentation of SvS and mortality.

Objectives: The main objective is to determine the relationship between the mediators of endothelial source and organ dysfunction, severity and mortality of the SvS. Secondary objectives are to describe the behavior of the endothelium in the SvS, to characterize the degree of magnitude of endothelial injury of SvS, to describe the role of the mediators of endothelial source in organ dysfunction and to study the clinical and evolutive characteristics of MODS induced by SvS.

Material and Methods: Prospective study in critically ill patients admitted to the Intensive Care Unit of Vall d’ Hebron University Hospital. Inclusion criteria: existence of SvS of less than 12 hours of evolution. The control group are patients admitted to the Intensive Care without sepsis nor organ dysfunction. SvS patients are included in the first 12h of development of sepsis and studied for 28 days. SvS patients are classified into two subgroups based on organ dysfunction: subgroup of patients with multiple organ dysfunction (MOD) and subgroup of patients with multiple organ failure (MOF). In all patients included in the study, we performed a blood extration in the first 12 hours of sepsis evolution for the determination of the mediators of endothelial origin: coagulative (TF, TFPI, VWF and TMD), fibrinolytic (t-PA and PAI-1) and the regional blood flow (NO and ET).

Results: We study a total of 150 patients: 36 as a control group and 114 as SvS group (55 patients with MOD and 59 with MOF). Plasma concentrations of endothelial mediators are all higher in the control group patients than in healthy volunteers, and are higher in SvS patients than in the control group. Regarding the coagulative mediators: only TF shows higher levels in patients with MOF regarding patients with MOD. TF and VWF have correlation with variables indicative of organ dysfunction and are higher in patients with SS. VWF correlates with severity. TF and VWF are related with mortality. Regarding fibrinolytic mediators: t-PA and PAI-1 are higher in patients with MOF than MOD patients and have correlation with the marker variables of organ dysfunction. The PAI-1 levels are higher in patients with SS and correlate with severity. t-PA and PAI-1 are associated with mortality. Regarding mediators of regional blood flow: NO and ET are higher in patients with MOF than patients with MOD patients and correlate with the marker variables organ dysfunction. NO and ET levels are higher in patients with SS and have correlation with the severity. NO is associated with mortality.

Conclusions: In SvS there is an association between the degree of endothelial injury and the intensity and degree of organ dysfunction, clinical association patterns and mortality of sepsis. This endothelial injury appears in the earliest stages of sepsis, which is more important when the organ dysfunction is greater. Organ dysfunction is closely related not only with the activation of the extrinsic pathway coagulation but also with the incompetence of coagulation inhibitors systems. Fibrinolysis is also involved not only through the fibrinolytic blockade but also by the failure of contraregulator system. Moreover, the regional blood flow modulation could also be one of the mechanisms involved in organ dysfunction.