Development of new analytical methods using Near Infrared and Chemometrics for pharmaceutical quality control: Enhancement of modelling strategies towards a better product understanding

Abstract

Obtener una alta calidad en la industria farmacéutica es un reto constante que requiere un estricto control y supervisión de los productos manufacturados. La tecnología analítica de procesos (PAT, Process Analytical Technology) propone que esto puede lograrse de una manera óptima y sistematizada mediante el control de calidad en diferentes etapas de manufactura (materias primas, intermedios y producto acabado). La simplicidad y rapidez de la espectroscopía de infrarrojo cercano (NIRS, Near Infrared Spectroscopy) junto con el análisis quimiométrico de datos multivariables ha demostrado su eficacia para la determinación de propiedades físicas y composición química de productos farmacéuticos, y su uso en esta industria se ha incrementado considerablemente en los últimos años. El objetivo de esta Tesis es el desarrollo de métodos NIR para el control de calidad en la industria farmacéutica. Para ello, se propusieron y optimizaron nuevas estrategias de diseño y selección del conjunto de calibración y la mejora de las estrategias de modelado NIR, basado en conceptos como el conocimiento del producto y comprensión del proceso de acuerdo con la filosofía de trabajo PAT. La Tesis consiste en tres casos de estudio de diferentes formulaciones farmacéuticas sólidas. En el primer estudio se evalúan diferentes metodologías para la construcción del conjunto de calibración, y también se propone un nuevo modo de cálculo y adición del espectro. Se evaluó la idoneidad de dichas estrategias para la cuantificación de un principio activo (API, active pharmaceutical ingredient) presente a baja concentración (10 miligramos por gramo). Los principales resultados mostraron la eficacia de esta nueva metodología para el control de calidad de un granulado farmacéutico (producto acabado), y demostró una sobresaliente capacidad en términos de robustez y simplicidad experimental en comparación con otras estrategias evaluadas. El segundo estudio consiste en la optimización del proceso de selección de factores relevantes en la implementación de una metodología novedosa para la preparación del conjunto de calibración. Para ello se calcularon modelos para el control de calidad de una formulación en sus tres etapas de fabricación: polvo, núcleos y comprimidos recubiertos. De los resultados obtenidos en este estudio se confirmó la idoneidad del concepto de espacio del modelo definido por los estadísticos T2 Hotelling y residuales Q para la identificación de muestra anómalas (dentro/fuera del espacio), y para la selección objetiva de los factores a utilizar en la construcción conjunto de calibración. También se corroboró la eficacia del método NIR propuesto para el control de calidad en variadas etapas del proceso. El tercer caso de estudio aborda una problemática en la industria farmacéutica que concierne al análisis NIR de muestras sólidas con tendencia a la segregación de sus componentes. En este estudio se evalúa el área efectiva de escaneado espectral y la representatividad de la porción de muestra analizada. También se propone una alternativa eficaz de análisis por NIR para este tipo de muestras basada en la adquisición de espectros de muestras en movimiento. Los resultados obtenidos en este trabajo confirman la influencia del área escaneada con la representatividad de la muestra analizada y esto, a su vez, a la capacidad predictiva de los modelos de calibración. Este estudio resalta la importancia de la optimización del área de escaneado de superficie previo cálculo del modelo, ya que se confirmó como estos factores influyen en los estadísticos de predicción de los métodos NIR propuestos. Este trabajo presenta una alternativa eficaz para el control de calidad de muestras heterogéneas o con tendencia a segregación. Los métodos propuestos en cada uno de los casos de estudios fueron evaluados de acuerdo con las directrices internacionales y europeas, y representan una contribución a la iniciativa PAT y el desarrollo de metodologías NIR en base a su mejora mediante un mejor conocimiento del producto y una mayor comprensión del proceso.

Accomplish high quality in the pharmaceutical industry is a constant challenge that require strict control and supervision not only from final products but also from all manufacturing steps according to process analytic technologies (PAT) initiative. In recent years, the simplicity and expeditiousness of near infrared spectroscopy (NIRS) together with chemometrics data analysis have substantially fostered its use for the determination of pharmaceutical´s physical and chemical properties. The subject of this thesis is the development of NIR methodologies useful for the quality control for the pharmaceutical industry, proposing and optimizing mainly new strategies for the selection and design of the calibration set and improving NIR methodologies based on product knowledge and process understanding. The thesis consists in three cases of study where different solid pharmaceutical formulations were evaluated. In the first study a new methodology for constructing the calibration set is proposed and its suitability for quantifying an API present in low concentration (10 mg.g-1) was evaluated by comparison with two methodologies broadly known. The main results showed the efficiency and suitability of the calculation ad addition of process spectra methodology for the quality control of a pharmaceutical granulate (final product). This methodology showed an outstanding performance in terms of robustness and operational simplicity in comparison with the other evaluated strategies. The second study consists in the optimization of a novel methodology through the incorporation of statistical parameters for the selection of important factors used, and three calibration models were calculated for the quality control of a formulation in its three manufacturing steps: powder, cores and coated tablets. Based on the results obtained with this study the model space concept was established defined by Hotelling’s T2and Q-residuals statistics for outlier identification – inside/outside the defined space – in order to select objectively the factors to be used in the calibration set construction. Also the efficacy of the proposed methodology for stepwise pharmaceutical quality control was confirmed. This work represented a contribution for the field as a guideline for the implementation of this easy and fast methodology in the pharma industry. A third study case addresses a concern in the pharmaceutical industry regarding samples with tendency of segregation and its analysis by using NIR spectroscopy. In this study the effective scanned area and the sample representativeness is evaluated, and an effective alternative based on spectra acquisition on moving samples is proposed. The results obtained in this work confirmed the influence of the scanned area with the representativeness of the analyzed sample and this, in turn, the performance of the calculated calibration models. This study highlights the importance of the optimization of the surface scanned area since the quality of the methodologies to be developed depends strongly on this factor. This work presents an effective alternative for quality control on samples with tendency to segregate. The proposed methods were evaluated according to the European and international guidelines and represent a contribution to the PAT initiative and the development of NIR methodologies based on its improvement by a better product knowledge and process understanding.