Estudio de la interacción gen-ambiente en el Trastorno Límite de la Personalidad

Abstract

Las hipótesis actuales sobre la etiopatogenia del Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) plantean que en el desarrollo del trastorno intervendrían tanto factores genéticos como ambientales que interaccionarían entre sí. Entre los factores ambientales destacan los antecedentes de traumas en la infancia. Entre los genéticos, se han estudiado principalmente los sistemas monoaminérgicos con resultados poco concluyentes, con lo que sería interesante investigar genes relacionados con el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) y otros sistemas implicados en la respuesta del organismo al estrés, dado que se han descrito alteraciones en el funcionamiento de estos sistemas en relación con el TLP y con los traumas infantiles. El objetivo principal de esta tesis, por tanto, es identificar asociaciones entre variantes de genes de los sistemas de respuesta al estrés (eje HHA y sistema noradrenérgico) y el TLP, así como evaluar la posible modulación de dichas asociaciones por los antecedentes de traumas en la infancia. Los objetivos secundarios son evaluar si existe asociación entre los antecedentes de traumas infantiles y la gravedad del TLP, y si dicha asociación está mediada por los rasgos temperamentales, e investigar si los traumas infantiles y/o la gravedad del trastorno se asocian con una mayor metilación de un gen del eje HHA, el receptor de glucocorticoides (GR), en sujetos con TLP.

Los resultados de este trabajo sugieren la implicación en el desarrollo del TLP de genes de estos sistemas (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) y su modulación por la presencia de traumas en la infancia. También muestran que el haber sufrido abuso emocional en la infancia se asociaría con una mayor gravedad del TLP, principalmente en aquellos sujetos con un elevado neuroticismo. Y, por último, que tanto los antecedentes de abuso físico como una mayor gravedad del trastorno se asociarían con un aumento de la metilación del GR en individuos con TLP.

Por tanto, los resultados observados apoyan la implicación de factores genéticos y ambientales tanto en la etiología del TLP como en su gravedad, y sugieren que los genes de los sistemas de respuesta al estrés, sujetos a la modulación por parte de los sucesos traumáticos en la infancia, se asociarían con el riesgo de padecer este trastorno. Además, abren las puertas a profundizar en el estudio del papel que juegan estas interacciones en el TLP y, en caso de confirmarse en muestras independientes, a diseñar estrategias terapéuticas o incluso preventivas centradas en estos factores.

Current hypotheses on the etiology of Borderline Personality Disorder (BPD) propound that both genetic and environmental factors, as well as their interaction, may be involved in its development. Among environmental factors childhood trauma stand out. Among genetic factors, however, research has been focused on monoaminergic systems and has not yet provided consistent results. Changing the focus to genes of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and other systems of the organism’s stress response may be fruitful, since dysfunctions in these systems have been described in both subjects with BPD and subjects with history of childhood trauma. Therefore, the main objective of this doctoral thesis is to identify associations between BPD and polymorphisms within genes of systems involved in the stress response (HPA axis and noradrenergic system), as well as to explore the possible modulation of these associations by childhood trauma. Secondary objectives are to evaluate whether a relationship exists between childhood trauma and BPD severity, and if it is modulated by temperamental traits, as well as to investigate whether childhood trauma and/or BPD severity are associated with an increased methylation of a HPA axis’ gene, the glucocorticoid receptor (GR), in subjects with BPD.

The results of this study suggest an involvement of genes of these systems (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) in BPD development, as well as its modulation by the history of childhood trauma. They also show an association between childhood emotional abuse and BPD severity, mostly in subjects with high neuroticism. Finally, they show that both childhood physical abuse and BPD severity are associated with an increased GR methylation in subjects with BPD.

In sum, our results support an involvement of genetic and environmental factors in BPD’s etiology and severity, and suggest that genes of the stress response systems may be associated with risk of BPD under the modulation of childhood trauma. They open the door to further studying the role of these interactions in BPD and, if confirmed in independent samples, to the design of therapeutic or even preventive strategies focused on these factors.