Origen patern de la síndrome de Klinefelter: Anàlisi citogenètic i molecular de l'espermatozoide

Abstract

Encara no està clar el risc de recurrència en individus amb descendència aneuploide d'origen patern. S'han estudiat les freqüències de disomia en caps d'espermatozoides en pares amb descendència o avortaments amb la síndrome de Klinefelter (SK). També s'ha analitzat l'efecte de l'edat paterna en els percentatges de disomia en espermatozoides d'aquest individus. Mitjançant l'amplificació de polimorfismes del cromosoma X s'ha pogut determinat l'origen patern del cromosoma X addicional en 18 individus o avortaments amb la síndrome de Klinefelter. S'han estudiat les freqüències de diploïdia i disomia per als cromosomes 6, 13, 18, 21, 22, X i Y mitjançant hibridació in situ fluorescent (FISH) en els espermatozoides dels seus pares. En el 56% dels casos estudiats el cromosoma X addicional era d'origen patern. El grup de pares amb descendència SK d'origen patern presentava un increment estadísticament significatiu de disomia XY comparat amb els pares del grup d'origen matern. Només en els pares del grup d'origen patern s'ha observat una correlació entre edat paterna i freqüència de disomia XY. En canvi, les freqüències de diploïdia i disomia per als autosomes analitzats no eren diferents en el grup d'origen patern respecte als pares del grup d'origen matern. Es pot concloure que la freqüència de disomia XY incrementa amb l'edat paterna avançada només en els pares amb descendència Klinefelter d'origen patern. En una família, es va observar un cromosoma Y en anell al cariotip del nen amb la SK i al seu pare. Aquest és el primer cas descrit de transmissió natural d'un cromosoma Y en anell a la descendència. Per aquest motiu, es va fer un estudi més exhaustiu en aquesta família. Les tècniques de bandes G i FISH ens van indicar un percentatge similar de mosaicisme en pare i fill producte de la pèrdua del cromosoma en anell en mitosi. L'amplificació per PCR del gen SRY i de dos marcadors del cromosoma Y, la FISH amb sondes subtelomèriques per Xp/Yp i Xq/Yq, i la tècnica d'hibridació genòmica comparada (CGH) van indicar la presència de la zona del cromosoma Y compresa entre SRY i el subtelòmer Yq. El resultat de la FISH en espermatozoides de l'individu portador d'un cromosoma Y en anell, van indicar un increment de les freqüències de diploïdia i disomia per als cromosomes 6, 13, 18, 21, 22, XX, XY respecte al grup control. Per tant, un r(Y) amb una petita pèrdua de material genètic pot ser transmès de manera natural de pare a fill amb un comportament mitòtic similar. La presència d'un cromosoma Y en anell a les cèl.lules germinals incrementa el risc de descendència aneuploide, fins i tot per als cromosomes no implicats en la reorganització cromosòmica.

It is still unclear if a recurrence risk would exist in fathers of an aneuploid offspring of paternal origin. We have studied disomy frequencies in spermatozoa from fathers having Klinefelter syndrome (KS) offspring or miscarriages. The effect of paternal age on sperm disomy percentages is also analysed. Parental origin of 18 Klinefelter patients were carried out by amplification of X chromosome polymorphisms. Spermatozoa from their fathers were studied by multicolour fluorescent in situ hybridization (FISH) using probes for chromosomes 6, 13, 18, 21, 22, X and Y. In 56% of KS cases studied the additional X chromosome was of paternal origin. The paternally transmitted KS group of fathers showed significantly higher frequencies for XY disomy sperm as compared to fathers of the maternal origin group. A correlation between paternal age and XY disomy frequencies was only found in the paternally derived cases. In contrast, similar disomy frequencies for all autosomes analysed were found in both groups of fathers. XY disomy frequencies increase with advancing paternal age only in fathers with paternally inherited KS offspring. In one case, a ring Y chromosome was found in the KS son and his father. This is the first reported case of natural transmission of an r(Y). For this reason we amplified the study in this family. G-banding and FISH studies revealed a similar percentage of mosaicism in father and son by mitotic loss of r(Y). SRY gene and Y marker amplification by PCR, FISH with subtelomeric probes for Xp/Yp and Xq/Yq, and comparative genomic hybridization analyses indicated the intactness of the Y chromosome from SRY to subtelomere Yq. FISH analysis of sperm from the father showed significantly higher frequencies for diploidy and for 6, 13, 18, 21, 22, XX, XY disomies than those observed in control donors. An r(Y) with low material loss can be naturally transmitted, showing similar mitotic behaviour in the offspring. The presence of an r(Y) chromosome in germinal cells increased the risk of fathering offspring with numerical abnormalities, even for chromosomes not involved in the arrangement.