El receptor del factor de crecimiento epidérmico como factor pronóstico en pacientes con neoplasia de recto tratados con radioterapia preoperatoria

Abstract

Objetivo: La expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico(EGFR) se observa en el 50-70% de los tumores colorrectales y está asociada a mal pronóstico. El objetivo de este estudio es determinar si la expresión de EGFR predice la respuesta del tumor a la radioterapia preoperatoria y el valor pronóstico de la expresión de EGFR antes de la radioterapia en un grupo de pacientes con cáncer de recto localmente avanzado tratados con radioterapia preoperatoria. Material y Métodos: Entre diciembre de 1997 y octubre de 2000, se incluyeron 103 pacientes. Tras diagnóstico de confirmación de neoplasia de recto, se realizó radioterapia preoperatoria pélvica. El 61% los pacientes recibieron quimioterapia concomitante. La radioterapia preoperatoria se realizó sobre pelvis con radioterapia 3D. Se administraron 45 Gy a fraccionamiento convencional. A las 4-8 semanas se realizó resección quirúrgica con resección total del mesorrecto en todos los casos. El EGFR se determinó por técnica de Inmunohistoquímica en la biopsia previa a la radioterapia y en las muestras resecadas. La inmunotinción se realizó a través del EGFR anticuerpo monoclonal (Biogenex, MU 207-UC). El análisis inmunohistoquímico para la expresión de EGFR se evaluó de acuerdo con la extensión y la intensidad de la tinción. Definimos tinción positiva (EGFR positivo), cuando la extensión fue de 5% o más. Resultados: Con un seguimiento a 10 años, la expresión de EGFR en la biopsia fue de 54% (56 de 104). La expresión de EGFR no se relaciono con otros factores pronósticos clásicos. Hubo una tasa de respuesta completa patológica en 12 pacientes (11,65%), respuesta parcial en 41 pacientes (39,80%), y no respuesta en 50 pacientes (48,54%). La tasa de respuesta global fue del 61,7% en los pacientes con EGFR negativos vs 42,86% en EGFR positivos (p = 0,07). Tres de los 56 pacientes con EGFR positivo presentaron respuesta completa patológica (5%) en comparación con el 19% (9/47) de los pacientes negativos EGFR (p = 0,006). Por tanto, existe una clara relación entre la expresión de EGFR positivo y la falta de respuesta completa patológica. A la fecha de la progresión, 6 pacientes EGFR-y 2 pacientes EGFR + tenían enfermedad local, equivalente a una tasa de incidencia de la enfermedad local de 1,47 (IC 95% 0,54-3,21) y 0,55 (95% CI 0,66-1,98 ) respectivamente. El test Log-rank para supervivencia libre de control local no muestran asociación significativa con la positividad de EGFR (p-valor = 0,1801). Dos de los 56 tumores EGFR positivos tenías recaída local (3%) en comparación con la tasa de recaída del 12% en los tumores negativos de EGFR (6 de 47). Sin embargo, tumores EGFR positivos era más probable que presentaran metástasis a distancia, 17% de los tumores negativos EGFR (8 de 47) tenían metástasis frente al 34% (19 de 56) de los tumores EGFR positivos. El test Log-rank para supervivencia libre de metástasis presentaba asociación significativa con la positividad de EGFR (p-valor = 0,04). La HR ajustada para metástasis es de 2.73 (IC 95% 1,05-7,13) en el pacientes EGFR positivo respecto al grupo EGFR negativo. La Supervivencia libre de enfermedad fue menor en los pacientes con EGFR positivo antes de la radioterapia (p = 0,003). HR ajustada para no libre de la enfermedad es de 2.73 (IC del 95%: 1,09 a 6,77) en el pacientes EGFR + respecto al grupo EGFR. Conclusiones: EGFR se expresa en un número significativo de tumores de recto localmente avanzados. La expresión de EGFR es un indicador de mala respuesta a la radioterapia preoperatoria en el carcinoma de recto avanzado. La expresión de EGFR-positivo antes de la radioterapia es un indicador de menor supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia libre de metástasis.

Background and purpose: Expression of epidermal growth factor receptor (EGFR) is observed in 50–70% of colorectal carcinoma and is associated with poor prognosis. The aim of this study is to determine whether EGFR expression predicts tumor response to preoperative radiotherapy and the prognostic value of EGFR status before radiotherapy in a group of patients with locally advanced rectal cancer treated with preoperative radiotherapy. Patients and methods: From December 1997 to October 2000, 103 patients were included. Treatment consisted of preoperative pelvic radiotherapy and 61 patients (61%) received simultaneous chemotherapy. Preoperative radiotherapy was delivered to the pelvis with 18-MV photons. All patients received conventional fractionation, 1.80 Gy/day, 5 fractions per week to a total dose of 45 Gy. Surgical resection was performed 4–8 weeks later. In all cases, a total mesorectal resection was performed. Immunohistochemistry for EGFR was determined at the preradiation biopsy and in the resected specimens. Immunostaining was performed using EGFR monoclonal antibody (Biogenex, MU 207-UC). Immunohistochemical analysis for EGFR expression was evaluated according to extension and staining intensity. We defined positive staining (EGFR positive), when extension was 5% or more. Results: Follow-up 10 years. A total of 56 of 104 tumors (54%) showed EGFR positive status at biopsy and EGFR expression was associated neither with clinical tumor stage nor with clinical nodal stage. Preoperative treatment resulted in pathologic complete remission in 12 patients (11%), downstaging in 41 patients (40 %), and no response in 50 patients (49 %). The overall response rate was 61.7% in EGFR negative patients vs. 42.86% in those who were EGFR positive (p = 0.07). Three of the 56 EGFR-positive patients (5 %) achieved pathologic complete response, in comparison with 9/47 (19%) of the EGFR negative patients (p =0.006). There is therefore a clear link between positive EGFR expression and lack of pathologic complete response. At the date of progression, 6 patients EGFR- and 2 patients EGFR + had local disease, equivalent to an incidence rate of local disease of 1.47 (95% CI 0.54-3.21) 1000 person-months and 0.55 (95% CI 0.66-1.98) 1000 person months respectively. Log-rank statistics for disease- local control-free survival show no significant association with EGFR positivity (p = = 0.1801). Two of the 56 EGFR positive tumors relapsed locally (3%) in comparison with the 6/47 (12%) relapse rate in the EGFR negative tumors. However, EGFR positive tumors were more likely to recur distantly, with 17 % of EGFR negative tumors (8 of 47) recurring distantly versus 34 % (19 of 56) of EGFR positive tumors. Log-rank statistics for disease-free metastases-free survival show significant association with EGFR positivity (p = = 0.04). The adjusted hazard ratio for metastases is 2.73 (95% confidence interval [CI], 1.05-7.13) in the patients EGFR + respect the group EGFR-. Disease-free survival was lower among patients with EGFR positive status before radiotherapy (p =0.003). The adjusted hazard ratio (HR) for non disease free is 2.73 (95% CI 1.09-6.77) in the patients EGFR + respect the group EGFR-. Conclusions: EGFR is expressed in a significant number of locally advanced rectal tumors. EGFR expression is an indicator for poor response to preoperative radiotherapy in advanced rectal carcinoma. EGFR-positive expression before radiotherapy is an indicator for low disease-free survival and metastases free survival.