¿Puede el metilfenidato atenuar el impacto del estrés? un modelo experimental en rata

Abstract

Estudios previos han puesto de manifiesto en rata que la administración de anfetamina seguida inmediatamente después de la exposición a distintas situaciones de estrés reduce la activación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA), así como la hiperglucemia (índice de activación del sistema simpático-médulo-adrenal) causada por los estímulos estresantes. El efecto se localiza a nivel de SNC. Los objetivos de la presente tesis han sido ampliar el estudio de la interacción entre estrés y anfetamina y, sobre todo, demostrar que el metilfenidato (MPH), el psicoestimulante de uso mayoritario en el tratamiento del trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH), es también capaz de reducir, a dosis terapéuticamente relevantes, la respuesta biológica y conductual al estrés de tipo emocional.

Los estudios se han realizado en ratas macho adultas (2-3 meses de edad), excepto en un experimento destinado a comparar los efectos del MPH en animales jóvenes y adultos. Los resultados con la anfetamina indican, de acuerdo con los datos previos, que la droga reduce de forma dosis dependiente la respuesta fisiológica a la natación forzada. Pero además, esta interacción negativa entre los dos estímulos también actúa en el sentido contrario, de tal manera que la exposición al estrés reduce la activación del eje HPA causada por la anfetamina. En una serie de experimentos posteriores con el MPH hemos demostrado que el fármaco por sí mismo no afecta al eje HPA, pero como la AMPH, es capaz de reducir la respuesta fisiológica al estrés (natación forzada) cuando el fármaco se administra inmediatamente antes del estrés. El efecto es evidente a nivel de SNC (expresión del gen del CRF, el principal factor regulador del eje HPA), se manifiesta tanto en animales jóvenes como adultos y es también observable cuando el fármaco se administra 30 min antes de la exposición al estrés. Los efectos protectores del MPH se observan no solo a nivel fisiológico sino también conductual en una tarea activa de evitación-escape, con una mejora de la eficacia del aprendizaje y un menor condicionamiento del miedo al contexto. Considerados en conjunto, los resultados muestran, por vez primera, un efecto protector del MPH frente a los efectos del estrés, lo que tiene importantes implicaciones clínicas.

Previous studies evidenced in rats that amphetamine administration immediately after the exposure to different stressors decreases the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA), as well as the hyperglycemia (index of activation of the sympathetic medullary adrenal axis) caused by exposure to stress. The effect is located at the CNS level. The purposes of the present Thesis have been to extend the study of the interaction between stress and amphetamine and specially to demonstrate that methylphenidate (MPH), the most used stimulant in the treatment of the attention deficit- hyperactivity disorder (ADHD), is also able to reduce, at relevant therapeutic doses, the biological and behavioral response to emotional stress. The studies have been conducted in male adult rats (2-3 months of age), except in one experiment aimed to compare the effects of MPH in young and adult animals. Results with amphetamine indicate, in agreement with previous data, that the drug reduces in a dose-dependent way, the physiological response to the forced swim. But, moreover, this negative interaction between both stimuli also acts in the opposite manner, in a way that the exposure to stress reduces the HPA activation caused by amphetamine. In a series of experiments conducted with MPH we have demonstrated that the drug by itself does not modify the HPA axis, but, in the same way than amphetamine, is able to reduce the physiological response to stress (forced swim) when the drug is given immediately before stress. The effect is evidenced at the CNS level (CRF gene expression, the main factor that regulates the HPA axis), is observed in both young and adult animals and it is also detected when the drug is administered 30 min before exposure to stress. The protective effects of MPH are observed not only at the physiological level but also at the behavioral level in a two-way active avoidance/escape task, with an improvement in the learning and with lower levels of contextual fear conditioning. All together, the results show, for the first time, a protective effect of MPH in front of the effects of stress, having important clinical implications.