Análisis bioinformático de las proteínas multifuncinales (Moonlighting)

Abstract

Moonlighting es la capacidad de algunas proteínas para ejecutar dos o más funciones bioquímicas. En general, las proteínas multifuncionales se identifican experimentalmente por casualidad (serendipia). Por esta razón, sería útil que la Bioinformática pudiera predecir esta multifuncionalidad, sobre todo debido a la gran cantidad de secuencias de proteínas provinientes de los proyectos genoma. En el presente trabajo, analizamos y describimos varios enfoques que utilizan secuencias, estructuras, interactómica y algoritmos y programas bioinformáticos corrientes para tratar de superar este problema. Entre estos enfoques están: a) la búsqueda de homología remota utilizando Psi-Blast, b) la detección de motivos y dominios funcionales, c) utilizar la información contenida en las bases de datos de interactómica (PPIs), d) el análisis de correlación de mutaciones de aminoácidos mediante algoritmos como MISTIC. Los programas diseñados para identificar un motivo o dominio funcional detectan principalmente la función canónica pero generalmente fallan en la detección de la función moonlighting, en todo caso Pfam y ProDom son los mejores métodos. La búsqueda de homología remota por Psi-Blast combinado con los datos de las bases de datos interactómica (PPIs) presentan el mejor rendimiento. La información estructural y análisis de correlación de mutación nos pueden ayudar a mapar los sitios funcionales. El análisis de correlación de mutación sólo se puede utilizar en situaciones muy específicas dado que se requiere la existencia de un multialineamiento de numerosas secuencias de proteínas de una familia funcional, pero esta estrategia puede sugerir cómo tuvo el proceso evolutivo de adquisición de la segunda función. En los análisis del presente trabajo se ha utilizado la base de datos de proteínas multifuncionales MultitaskProtDB (http://wallace.uab.es/multitask/), publicada anteriormente por nuestro grupo. Finalmente, indicar que un gran porcentaje (76%) de las proteínas multifuncionales humanas están implicadas en enfermedades y que el 47% son dianas de fármacos existentes. Esto aumenta el interés por los métodos para la predicción de proteínas moonlighting.

Multitasking or moonlighting is the capability of some proteins to execute two or more biochemical functions. Usually, moonlighting proteins are experimentally revealed by serendipity. For this reason, it would be helpful that Bioinformatics could predict this multifunctionality, especially because of the large amounts of sequences from genome projects. In the present work, we analyse and describe several approaches that use sequences, structures, interactomics and current bioinformatics algorithms and programs to try to overcome this problem. Among these approaches are: a) remote homology searches using Psi-Blast, b) detection of functional motifs and domains, c) analysis of data from protein-protein interaction databases (PPIs), d) mutation correlation analysis between amino acids by algorithms as MISTIC. Programs designed to identify functional motif/domains detect mainly the canonical function but usually fail in the detection of the moonlighting one, Pfam and ProDom being the best methods. Remote homology search by Psi-Blast combined with data from interactomics databases (PPIs) have the best performance. Structural information and mutation correlation analysis can help us to map the functional sites. Mutation correlation analysis can only be used in very specific situations –it requires the existence of multialigned family protein sequences - but can suggest how the evolutionary process of second function acquisition took place. The multitasking protein database MultitaskProtDB (http://wallace.uab.es/multitask/), previously published by our group, has been used as a benchmark for the all of the analyses. Finally, a large percentage (76%) of the human moonlighting proteins are involved in human diseases and 47% are targets of current drugs. This augments the interest in methods for predicting moonlighting proteins.