Impacte de la síndrome d’apnea del son sobre el metabolisme glucídic i la síndrome metabòlica en l’obesitat mòrbida

Abstract

Hi ha evidència creixent de que la síndrome de apnea-hipopnea del son (SAHS) pot tenir efectes adversos sobre la síndrome metabòlica (SMet), el metabolisme glucídic i el risc cardiovascular. Però no se’n coneixen els mecanismes intermediaris. Múltiples estudis aleatoritzats controlats han demostrat que la pressió positiva contínua a la via aèria (CPAP) millora l’estat de salut del pacient amb SAHS, però pocs d’ells han analitzat els efectes sobre el perfil metabòlic, i els que ho han fet, han mostrat resultats contradictoris. En el primer treball d’aquesta tesis doctoral varem explorar l’impacte de la SAHS en pacients amb obesitat mòrbida i SMet sobre les adipocines, marcadors inflamatoris, marcadors de disfunció endotelial i d’arteriosclerosi. Per aquest motiu, vam dissenyar un estudi observacional en el que vam incloure 52 pacients amb obesitat mòrbida, dividits en 3 grups depenent de la presència de la SAHS i de la SMet. (SAHS-SMet, NoSAHS-SMet i NoSAHS-NoSMet), i els vam aparellar per l’edat, el gènere i l’obesitat central mesurada pel diàmetre de cintura. Les mesures antropomètriques, la tensió arterial i la glucosa basal es van mesurar la després d’una polisomnografia nocturna. El VEGF, el lligand soluble de CD40 (sCD40L), el TNF-α, la IL-6, la leptina, l’adiponectina i la quemerina es van mesurar en sèrum per ELISA. El SAHS es va definir per la presència de ≥15 d’apnees-hipopnees per hora i la SMet pels criteris de la NCEP-ATP III. Tal i com s’esperava pel disseny de l’estudi els pacients dels 3 grups no van diferir en quant a edat, IMC, diàmetre de cintura ni gènere (43±10 anys, 46±5 kg/m2, 128±10 cm, 71% Dones). Els pacients SAHS-SMet tenien una SAHS greu amb 47 (32-66) esdeveniments/h, temps amb SpO2 <90 de 7% (5%-31%). Tots els grups van presentar nivells similars d’adipocines, citocines, VEGF i sCD40L. No es va trobar correlació entre la gravetat de la SAHS i els marcadors estudiats. La leptina es va correlacionar amb l’IMC, l’índex de cintura-maluc, el diàmetre de cintura i greix corporal i el VEGF es va correlacionar amb el greix corporal. L’adiponectina es va correlacionar de forma inversa amb l´’índex de cintura-maluc, el diàmetre de cintura i el diàmetre del coll. Varem arribar a la conclusió de que en una població d’obesos mòrbids amb SMet establerta, la presència de la SAHS no determinava diferències en els biomarcadors estudiats quan el factor d’aparellament era l’obesitat central. Els pacients obesos mòrbids sense SAHS ni SMet tenien un patró similar d’inflamació, adipocines, VEGF i sCD40L que els pacients amb SMet amb i sense SAHS. L’obesitat per si mateixa podria sobrepassar l’efecte produït per la SAHS I la SMet en els biomarcadors estudiats. En el segon treball es va estudiar l’efecte de la CPAP sobre el metabolisme glucídic i la SMet en la mateixa població. Amb aquest objectiu vam dissenyar un estudi prospectiu aleatoritzat i controlat. Vam incloure pacients amb SAHS greu i obesitat mòrbida sense diabetis. Els pacients van ser aleatoritzats a rebre tractament conservador (TC) versus tractament amb CPAP Durant 12 setmanes. La prevalença de la SMet i els seus components, el homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) i la tolerància oral a la glucosa van ser mesurats basalment i després del tractament. Un total de 80 pacients van completar l’estudi (42 CPAP i 38 TC). A les 12 setmanes el compliment mitjà objectiu de CPAP va ser de 5,4 ± 1,6 h per nit. Després de 12 setmanes de tractament amb CPAP la pèrdua de pes va ser similar als dos grups, l’activitat física, la prevalença de la SAHS i el HOMA-IR no van canviar a cap grup. En el grup de CPAP la intolerància ala glucosa va revertir en nou pacients i cap la va desenvolupar, mentre que en el grup de TC cinc pacients la van revertir i cinc la van desenvolupar (p=0,039 al test de Fisher). La disminució de la glucosa a les 2-h després del test de tolerància a la glucosa va ser superior en el grup de CPAP (CPAP: -0,5 ± 1,5 versus CT: 0,33 ± 1,9, P=0,007). Vam concloure que la milloria de la tolerància a la glucosa en els pacients amb obesitat mòrbida i SAHS greu, sense canvis al HOMA-IR, recolza la milloria de la resistència perifèrica a la insulina.

There is compelling evidence that obstructive sleep apnoea (OSA) can affect metabolic syndrome (MetS), glucose metabolism and cardiovascular risk, but the intermediate mechanisms through which it occurs have not been well defined. Many randomized controlled trials have shown that CPAP treatment clearly leads to an improvement in OSA patient health status, but few of them have analyzed its effect on the metabolic profile, and those that have reported contradictory results. In the first article of this doctoral thesis we explored the impact of OSA in morbidly obese patients with MetS on adipokines, pro-inflammatory markers, endothelial dysfunction, and atherosclerosis markers. For that purpose, we designed an observational study in witch we included 52 morbidly obese patients divided in 3 groups depending of the presence of OSA and MetS (OSA-MetS, Non-OSA-MetS, and Non OSA-non-MetS) and we matched them for age, gender and central obesity measured by waist circumference. Anthropometrical, blood pressure, and fasting blood measurements were obtained the morning after an overnight polysomnography. VEGF, soluble CD40 ligand (sCD40L), TNF-α, IL-6, leptin, adiponectin, and chemerin were determined in serum by ELISA. OSA was defined as apnea/hypopnea index ≥15 and MetS by NCEP-ATP III. According to the study design patients from the 3 groups did not differ in age, BMI, waist circumference, and gender (43±10 years, 46±5 kg/m2, 128±10 cm, 71% females). The patients with OSA and MetS had severe OSA with 47 (32-66) events/h, time spent <90% SpO2 7% (5%-31%). All groups presented similar serum cytokines, adipokines, VEGF, and sCD40L levels. No correlation was found between the biomarkers and OSA severity. Leptin was correlated with BMI, waist-to-hip ratio and fat mass and VEGF was correlated with fat mass. Adiponectin was correlated negatively to waist-to-hip ratio, waist, and neck circumference. Reaching to the conclusion that, in a morbidly obese population with established MetS, the presence of OSA did not determine any differences in the studied mediators when matched by central obesity. Morbidly obese NonOSA-NonMetS had a similar inflammatory, adipokine VEGF, and sCD40L profile as those with established MetS, with or without OSA. Obesity itself could overwhelm the effect of sleep apnea and MetS in the studied biomarkers. In the second study our goal was to address whether continuous positive airway pressure (CPAP) treatment improved glucose metabolism and MetS in this population. For that purpose we designed a prospective randomized controlled trial. We included patients with severe OSA and morbid obesity without diabetes. Patients were randomized to receive conservative (CT) versus CPAP treatment for 12 weeks. MetS prevalence and MetS components, homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), and oral glucose tolerance were assessed at baseline and after treatment. A total of 80 patients completed the study (42 CPAP and 38 CT patients). The objective mean compliance at 12 weeks in the CPAP group was 5.4 ± 1.6 h per night. After 12 weeks of CPAP treatment, weight loss was similar in both groups and physical activity, prevalence of MetS, and HOMA-IR did not change in either group. In the CPAP group impaired glucose tolerance (IGT) reversed in nine patients and IGT developed in none, whereas IGT reversed in five patients and IGT developed in five patients in the CT group (P = 0.039 in the Fisher test). Changes in 2-h plasma glucose after glucose load were greater in the CPAP group than in the CT group (CPAP: -0.5 ± 1.5 versus CT: 0.33 ± 1.9, P = 0.007). We concluded that the improvement of glucose tolerance in morbidly obese patients with severe OSA, without changes in HOMA-IR, supports an improvement in peripheral insulin resistance after CPAP treatment.