Optimización del tratamiento farmacológico en pacientes con disfunción sistólica severa del ventrículo izquierdo en una unidad de insuficiencia cardiaca: implicaciones en la indicación de un desfibrilador automático implantable en prevención primaria y factores predictores de ausencia de remodelado reverso del ventrículo izquierdo

Abstract

Anteriormente se ha demostrado que los inhibidores del enzima de conversión de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II), betabloqueantes (BB) y antagonistas de la aldosterona (AA) inducen remodelado reverso del ventrículo izquierdo (RRVI) y disminuyen la mortalidad en diversos estudios en pacientes con severa disfunción ventricular izquierda. Estos estudios evaluaban el efecto de cada uno de los fármacos por separado, a una determinada dosis objetivo. Sin embargo, las dosis objetivo se usan con poca frecuencia en la práctica clínica y el efecto sumatorio sobre el remodelado ventricular izquierdo (RVI) de la introducción y titulación de cada uno de estos fármacos de forma consecutiva –optimización del tratamiento farmacológico (OTF)- es desconocido.

Por otra parte, debido al riesgo de muerte súbita de los pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida, se recomienda el implante de un desfibrilador automático implantable (DAI) en prevención primaria. A pesar de que la literatura acerca de los predictores de RRVI y de mejoría de la FEVI con tratamiento farmacológico (TF) en pacientes con IC con FEVI reducida, es escasa, el implante se recomienda solo cuando la FEVI permanece severamente deprimida después de un periodo de tiempo bajo tratamiento farmacológico óptimo (TFO).

Los objetivos principales de esta tesis fueron determinar, en pacientes con FEVI ≤ 35%, tratados en una Unidad de Insuficiencia Cardiaca (UIC) y en TF no óptimo, el efecto de la OTF en los parámetros de RVI a 6 meses, determinar en aquellos pacientes con indicación potencial de DAI en prevención primaria (en ausencia de TFO), la proporción de los mismos que no presentan indicación de DAI tras la OTF, encontrar potenciales predictores de ausencia de RRVI tras la OTF (FEVI ≤ 35% a los 6 meses) y crear una puntuación de riesgo de ausencia de RRVI. Se incluyeron 120 pacientes. A los 6 meses, un 64,4%, 76,0% y 72,1% estaban tomando la dosis objetivo de IECA/ARA-II, BB y AA respectivamente. Este tan alto grado de OTF, permitió aumentar la FEVI un 11% en valor absoluto, y que en un 48,1% de los pacientes la FEVI a los 6 meses fuese >35%. Consecuentemente, de los 95,2% pacientes con potencial indicación de DAI de forma basal, solamente un 43,3% tenían indicación de DAI al final del estudio. Aunque la mortalidad del 2,8% observada en nuestro estudio fue menor que la reportada en otros estudios con poblaciones similares, de los tres pacientes fallecidos, dos pacientes fallecieron a causa de muerte súbita (1,9%). La etiología isquémica, el tiempo de evolución de IC y el diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo indexado fueron los únicos factores predictores independientes de ausencia de RRVI. A partir de estas tres variables creamos una puntuación de riesgo de ausencia de RRVI con una alta capacidad de discriminación (área bajo la curva de 0,811). Según nuestro conocimiento, es la primera puntuación de riesgo diseñada para predecir la ausencia de RRVI en una cohorte de pacientes sin DAI.

Por tanto la OTF en una UIC en pacientes con IC y FEVI reducida es una buena estrategia para mejorar el pronóstico de los pacientes y para intentar mejorar la FEVI previo a la consideración del implante de un DAI en prevención primaria, con una tasa de mortalidad inferior a la reportada pero potencialmente prevenible con un desfibrilador externo tipo chaleco. Además, pensamos que la puntuación de riesgo de ausencia de RRVI es de aplicabilidad clínica, en cuanto a poder seleccionar mejor a los pacientes tributarios de OTF previo a la consideración del implante de un DAI en prevención primaria.

In recent decades it has been demonstrated that angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors), angiotensin receptor blockers (ARB), beta-blockers (BB) and aldosterone antagonists (AA) induce left ventricular reverse remodelling (LVRR) and decrease mortality in several studies in patients with reduced left ventricular ejection fraction (LVEF). These favourable effects have been evaluated individually for each drug at a given target dose. However target doses are rarely used in clinical practice and it is unknown whether a sum effect on left ventricular remodelling (LVR) when introducing and up-titrating all these agents consecutively -optimization of pharmacological treatment (OZPhT)-, exists.

Moreover, an implantable cardioverter defibrillator (ICD) is indicated in patients with heart failure (HF) and reduced LVEF due to the risk of sudden death. Despite literature on predictors of LVRR and LVEF improvement with pharmacological treatment (PhT) in patients with HF and reduced LVEF is scarce, the ICD should only be considered only after a period on optimal pharmacological treatment (OPhT) and only if the LVEF remains persistently low.

The main objectives of this thesis were to determine, in patients with LVEF≤35% managed in a Heart Failure Unit (HFU) and in non-OPhT, the effect of OZPhT in LVR parameters at 6 months follow-up, determine in patients with a potential indication for an ICD in primary prevention (in the absence of OPhT), the proportion of those patients who have no indication for an ICD after the OZPhT, establish potential predictors of absence of LVRR after OZphT (LVEF≤35% at 6 months) and to develop a risk score of absence of LVRR. One hundred twenty patients were included. At 6 months follow-up 64,4%, 76,0% and 72,1% of the patients were on the target dose of ACE inhibitor/ARB, BB and AA, respectively, LVEF increased 11 units from baseline and 48,1% of the patients showed a LVEF >35%. Consequently, of the 95,2% patients with a potential ICD indication at baseline, only 43,3% had an ICD indication at the end of the study. Although mortality of 2,8% observed in our study was lower than that reported in other studies with similar populations, two of the three deceased patients died because of sudden death (1,9%). Ischemic cardiomyopathy, time since diagnosis of HF and indexed left ventricular end diastolic diameter were the only independent predictors of absence of LVRR. Subsequently, based on these three variables, the risk score of absence of LVRR was developed, which showed a high power of discrimination (area under the curve 0,811). As far as we know, this is the first risk score designed to predict absence of LVRR in a cohort of patients without ICD.

Therefore, OZPhT in a HFU in patients with HF and reduced LVEF is a good strategy to improve prognosis of patients and to attempt to enhance LVEF prior to consideration of ICD implantation in primary prevention, with a lower mortality than previously reported, but potentially preventable with a wearable defibrillator. In addition, we think that the risk score of absence of LVRR has clinical applicability, as to be able to better select patients who are candidates for OZPhT prior to consideration of ICD implantation in primary prevention.