On the Steps of Cell-to-Cell HIV Transmission

Abstract

A diferència de la infecció per virus lliure, la transmissió del VIH de cèl·lula a cèl·lula és un mecanisme altament eficient i citopàtic degut a l'establiment de les sinapsis virològiques induïdes per l'embolcall del virus on la informació es transmet en forma de partícules virals (acompanyades de traços de membrana) des de la cèl·lula efectora a la cèl·lula diana. L'objectiu inicial va ser la caracterització dels contactes cel·lulars mediats pel VIH en cultius mixtes de cèl·lules infectades i cèl·lules no infectades en absència o presència del coreceptor apropiat. Posteriorment es va evaluar la transferència viral de cèl·lula T a cèl·lula T, un fenòmen que pot o no portar a la infecció de la cèl·lula diana. Les molècules d'adhesió tenen un paper secundari en la transmissió viral a través de la sinapsis virològica. Tot i que les cèl·lules T de memòria expressen més quantitats d'aquestes molècules que les cèl·lules T naïve, la major transferència viral observada cap a aquestes no es pot explicar per aquest fet. La trogocitosis o intercanvi de components de membrana, no permetla transferència de virus ja que només opera en el sentit invers a la transmissió tot i que podria estar jugant un paper modulador en la formació i durada dels contactes. Finalment, la transmissió viral de cèl·lula a cèl·lula desencadena la infecció de cèl·lules T CD4 quiescents, les quals presenten nivells baixos de fosforilació de les proteïnes senyalitzadores p56Lck i ZAP70 un cop han contactat amb les cèl·lules infectades, en absència de proliferació cel·lular i infecció productiva d'aquestes cèl·lules en estat en repòs, permanent així, en un estat latentment infectades.

A diferencia de la infección por virus libre, la transmisión de VIH de célula a célula es un mecanismo altamente eficiente y citopático debido al establecimiento de las sinapsis virológicas inducidas por la envuelta del virus donde la información se transmite en forma de partículas virales (acompañadas de trazos de membrana) desde la célula efectora a la célula diana. Inicialmente se caracterizó los contactos celulares mediados por el VIH en cultivos mixtos de células infectadas y células no infectadas en ausencia o presencia del coreceptor apropiado y posteriormente se evaluó la transferéncia viral. Las moleculas de adhesion juegan un papel secundario en la transmisión viral a través de la sinapsis virológica. Las células T de memoria expresan más cantidades de estas moléculas que las células T naive, aún así, la mayor transferencia viral observada hacia as células de memoria no se explica por este hecho. La trogocitosis o intercambio de componentes de membrana, no permite la transferéncia de virus ya que sólo opera en el sentido inverso a la transmisión aunque puede tener un papel modulador en la formación y durada de los contactos. Finalmente, la transmisión viral de célula a célula desencadena la infección de células T CD4 quiescentes, las cuales presentan niveles bajos de fosforilación de las proteínas p56Lck y ZAP70 un vez han contactado con las células infectadas, en ausencia de proliferación celular y infección productiva de estas células en estado de reposo, permaneciendo así, en un estado latentemente infectadas.

Unlike virus-to-cell contacts, cell-to-cell HIV transmission (from infected cells to CD4 T cells) is a highly efficient and cytopathic mechanism. Such a high efficiency relies in the formation of "virological synapses" induced by the HIV envelope glycoproteins. The particularity of this synapse as compared to the classical ones would be that information is transferred as virus particles (accompanied by other components of the cell membrane) from effector to target cells. First, the aim was to characterize T cell-T cell contacts mediated by the HIV Envelope in mixed cultures of infected and target primary cells expressing or not the appropriate coreceptor. Then we have evaluated HIV transfer, which is an early event occurring immediately after the VS formation that precedes but does not necessarily lead to transmission, a later event resulting in infection. The presence of adhesion molecules at the synaptic junction showed a secondary role in cell-to-cell HIV transfer. Despite memory CD4 T cells expressed higher levels of adhesion molecules that naïve cells, it did not explain the selectivity of HIV transfer observed towards the memory CD4 T cell subset. Trogocytosis (i.e. intercellular exchange of membrane components) operates from the uninfected towards the infected cell direction but may modulate the extent and durability of HIV-mediated T cell contacts. Finally, cell-to-cell HIV transmission triggers the infection of quiescent CD4 T cells, which showed low levels of Envelope-CD4 mediated p56Lck and ZAP-70 phosphorylation in the absence of proliferation and productive infection of target cells.