Estudios farmacogenéticos del metotrexato en la artritis reumatoide

Abstract

El metotrexato (MTX) es el fármaco de elección en primera línea de tratamiento para pacientes con artritis reumatoide. En las últimas décadas ha habido un gran interés para identificar marcadores biológicos que puedan predecir con exactitud y fiabilidad la eficacia y toxicidad del MTX. Los polimorfismos (SNPs, Single Nucleotide Polymorphism) en los genes que participan de forma directa o indirecta en la vía metabólica del MTX y en su transporte y activación (poliglutamación) celular, pueden ser predictores de respuesta y toxicidad del MTX.

El objetivo del trabajo es valorar la utilidad de diferentes marcadores farmacogenéticos en relación a la respuesta y/o toxicidad de pacientes con artritis reumatoide tratados con MTX en monoterapia. El trabajo se ha dividido en dos partes: La primera parte se basa en el estudio de 27 polimorfismos de genes que tienen que ver con el mecanismo de acción del MTX (DHFR, TYMS, MTHFR, ATIC y CCND1) y, la segunda, en el estudio de 34 polimorfismos de genes que participan en el transporte celular del MTX y en su activación e inactivación través de la poliglutamación (SLC19A1 / RFC1, ABCB1, FPGS y GGH). En relación a los genes que participan en el mecanismo de acción del MTX los resultados muestran una asociación entre dos SNPs en el gen MTHFR, rs17421511 y rs1476413, y uno en el gen DHFR, rs1643650, y la respuesta al tratamiento con MTX en pacientes con artritis reumatoide. Asimismo, también se ha encontrado que dos SNPs en el gen ATIC, rs16853826 y rs10197559, se asocian con toxicidad. En relación a los genes que participan en el transporte celular del MTX y en su activación e inactivación a través de la poliglutamación los resultados obtenidos en este trabajo muestran una asociación entre dos SNPs en el gen FPGS, rs10987742 y rs10106, y la respuesta al tratamiento con MTX. El SNP rs10106 también está asociado con la presencia de eventos adversos y el tiempo de supervivencia del fármaco. Los resultados también muestran que tres SNPs en el gen ABCB1, rs868755, rs10280623 y rs1858923, están asociados con la toxicidad al MTX, y que dos de los SNPs del mismo gen, rs10264990 y rs868755, también se asocian con el tiempo de supervivencia del MTX. En conclusión, determinadas variantes genéticas en los genes que participan en la vía metabólica del MTX y en su transporte y activación celular, podrían ser consideradas como marcadores farmacogenéticos de respuesta y toxicidad en pacientes con artritis reumatoide tratados con MTX en monoterapia.

Methotrexate (MTX) is the first-line treatment option for rheumatoid arthritis (RA) patients. Recently, the interest of identifying biomarkers that can predict the efficacy and toxicity of MTX has been grown. Polymorphisms (SNPs, Single Nucleotide Polymorphism) in genes involved directly or indirectly in the metabolic pathway of MTX and in the transport and activation (polyglutamation) of MTX inside the cell can be predictors of response and toxicity of MTX. The objective of this study is to evaluate the usefulness of different pharmacogenetics markers in relation to the response and / or toxicity of rheumatoid arthritis patients treated with MTX in monotherapy. The investigation has been divided into two parts. The first part is based on the study of 27 polymorphisms of 5 genes that are involved with the mechanism of action of MTX (DHFR, TYMS, MTHFR, ATIC and CCND1). The second part is based on the study of 34 polymorphisms of 4 genes involved in the cellular transport of MTX and in its activation and inactivation through polyglutamation (SLC19A1 / RFC1, ABCB1, FPGS and GGH). Regarding genes involved in the mechanism of MTX’ action the results show an association between three SNPs and the response to treatment with MTX in patients with rheumatoid arthritis. The involved SNPs are rs17421511 and rs1476413 of MTHFR gene and the SNP rs1643650 of the DHFR gene. Besides, the two SNPs rs16853826 and rs10197559 of ATIC gene are associated with toxicity. Concerning genes involved in cellular transport of MTX and in their activation/inactivation through polyglutamation the results obtained in this study show an association between two SNPs and the treatment response of MTX. In this case, the involved SNPs are rs10987742 and rs10106 of FPGS gene. The SNP rs10106 is also associated with the presence of adverse events and the survival time of the drug. The results also show that three SNPs rs868755, rs10280623 and rs1858923 of ABCB1 gene are associated with MTX toxicity; and two SNPs rs868755 and rs10264990 of the same gene are also associated with the survival time of MTX. In conclusion, certain genetic variants in genes involved in the metabolic pathway of MTX and in its transportation and cellular activation could be considered as pharmacogenetics markers for response and toxicity in rheumatoid arthritis’ patients treated with MTX in monotherapy.