Resiliencia a la enfermedad de Alzheimer: estudio postmortem de marcadores

Abstract

Estudios de correlación clínico-patológica y de neuroimagen de amiloide beta in vivo han mostrado que algunos individuos no sufren demencia a pesar de tener abundantes depósitos de amiloide beta y tau. La caracterización del fenotipo neuropatológico de estos casos únicos ayudaría a demostrar si existe una resiliencia a la enfermedad de Alzheimer. En este estudio hemos realizado el análisis postmortem más exhaustivo hecho hasta ahora de los casos que presentan discordancia entre los datos neuropatológicos y clínicos. Hemos reunido 90 muestras de cerebro humano que incluían 33 sujetos potencialmente resilientes—individuos cuyos cerebros al fallecer presentaban abundante patología de la enfermedad de Alzheimer pero que nunca desarrollaron síntomas de enfermedad en vida— y hemos estudiado dos áreas anatómicas de interés desde el punto de vista patológico y bioquímico: el surco temporal superior y la corteza entorrinal. En apoyo a la hipótesis de la resiliencia, hemos confirmado que hay individuos con una carga de amiloide y tau similar a la de sujetos dementes pero que no desarrollan demencia. Marcadores específicos de resiliencia son: preservación del número de neuronas y de la morfología axonal, menor carga de placas densas y oligoméricas de amiloide beta, menor acúmulo de especies solubles de tau hiperfosforilado en la sinapsis y, por último, menor número de astrocitos reactivos y de células microgliales activadas que secretan un perfil de citoquinas único que podría ser neuroprotector. El descubrimiento más importante en esta cohorte es que los oligómeros sinápticos de tau hiperfosforilado y la respuesta inflamatoria predicen la demencia con más fiabilidad que las placas de Aβ y los ovillos neurofibrilares. Definir los marcadores de resiliencia es muy importante en el contexto actual en el que los ensayos clínicos han fracasado reiteradamente. Gracias a la neuroimagen de amiloide beta y tau ya es posible la detección de las lesiones de la enfermedad de Alzheimer in vivo incluso en la fase preclínica. Debemos ser capaces de predecir con certeza la evolución clínica de sujetos asintomáticos a largo plazo para identificar quiénes podrían beneficiarse de un tratamiento preventivo secundario. En resumen, la detección de los marcadores de resiliencia puede ayudar a predecir si un individuo va a desarrollar una demencia o va a permanecer sin síntomas, cuantificar efectos terapéuticos y encontrar nuevas dianas neuroprotectoras.

Clinico-pathological correlations and tomography imaging of amyloid beta with positron emission imaging have shown that some individuals tolerate substantial amounts of Alzheimer’s pathology in their brains without experiencing dementia. The characterizacion of the neuropathological phenotype of these unique cases is necessary to demonstrate the existence of resilience to Alzheimer’s pathology. In this study we have carried the most exhaustive postmortem analysis of mismatched subjects. Detailed histopathological and biochemical assessments were conducted in the superior temporal sulcus and enthorinal cortex of 90 brains, including 33 from non-demented individuals at the time of death but whose post-mortem examination demonstrated significant amounts of Alzheimer’s changes, hence indicating that they are potentially resilient. Our results confirm that some individuals can accumulate equivalent loads of amyloid- plaques and tangles to those found in demented Alzheimer’s cases without experiencing dementia thus supporting the existence of resiliency to Alzheimer’s disease. Resilient cases exhibited the following markers: preservation of neuron numbers and axonal geometry, lower burdens of fibrillar thioflavin-S positive plaques and oligomeric amyloid- deposits, and fewer reactive astrocytes and activated microglial cells secreting a unique perhaps neuroprotective cytokine profile. The most important discovery in this cohort is that synaptic hyperphosphorylated tau oligomers and the inflammatory response predict dementia more reliably than amyloid beta plaques and neurofibrillary tangles. Resilience marker identification is very important at the present time because clinical trials have repeatedly failed. Neuroimaging of amyloid beta amyloid and tau allows us to detect lesions of Alzheimer's disease even in the preclinical phase. We need to accurately predict the clinical course of long-term asymptomatic subjects to identify those who would benefit from preventive secondary treatment. In summary, the detection of markers of resilience can contribute to predict whether an individual will develop dementia or will remain without symptoms, quantify therapeutic neuroprotective effects and find new therapeutics targets for Alzheimer’s disease.