Estudio del efecto de pseudoatrofia cerebral en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente

Abstract

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, inmunomediada y degenerativa que afecta principalmente a adulto jóvenes, siendo la segunda causa de discapacidad neurológica en esas edades. De forma temprana, los pacientes con EM presentan una pérdida de volumen cerebral (VC) que se ha relacionado con el grado de discapacidad concurrente así como con el que ocurrirá durante el seguimiento. La mayoría de los tratamientos aprobados hoy en día para el manejo de la enfermedad, han demostrado poseer un efecto beneficioso sobre la pérdida de VC. Sin embargo, en algunos casos no se han podido demostrar diferencias significativas, especialmente durante los primeros meses tras el inicio del tratamiento. En este sentido, es importante tener en cuenta que la presencia de inflamación debida a la enfermedad, tiene un impacto sobre la medida de VC. Los pacientes que inician un tratamiento, ya sea en contexto de un ensayo clínico o en la práctica clínica habitual, suelen ser pacientes con importante actividad clínica (en forma de brotes) y radiológica (con lesiones que realzan tras la administración de gadolinio en la RM cerebral). La resolución de esta inflamación dará lugar una pérdida de VC inicial más acelerada durante los primeros meses de tratamiento; este fenómeno se ha descrito como el efecto de pseudoatrofia. Este proyecto de tesis doctoral se centra en el estudio y conocimiento del efecto de pseudoatrofia cerebral en los pacientes que inician tratamiento con natalizumab e interferón beta, con el objetivo último de comprender mejor la dinámica del cambio de VC en estas circunstancias y poder ofrecer mejores herramientas de monitorización clínica y radiológica a nuestros pacientes. La principal hipótesis de trabajo de la tesis doctoral fue que el cambio de VC que ocurre durante el primer año de tratamiento con natalizumab e interferón beta se relacionará con la presencia de actividad inflamatoria basal o pre-tratamiento. Además, el cambio de volumen cerebral observado durante el primer año de tratamiento con natalizumab e interferón beta, afectará de forma diferente a la sustancia gris y sustancia blanca cerebral, especialmente en los pacientes con presencia de actividad inflamatoria basal o pre-tratamiento. Con estas hipótesis de trabajo estudiamos dos cohortes de pacientes que iniciaron tratamiento en nuestro centro y de los que disponíamos de resonancia magnéticas (RM) previas y un año después del inicio de tratamiento con natalizumab e interferón beta. Mediante el programa informático Statistical Parametric Mapping (SPM) y Structural Image Evaluation, using Normalization, of Atrophy (SIENA) obtuvimos medidas de cambio de VC global, cambio de sustancia gris y cambio de sustancia blanca cerebral. Analizamos las asociaciones entre la presencia de actividad inflamatoria basal (definida por el número de lesiones que realzan con gadolinio en la RM cerebral basal) mediante las pruebas estadísticos apropiados. Los principales hallazgos de esta tesis doctoral se pueden resumir de la siguiente manera: la pérdida de VC global y de sustancia blanca cerebral, pero no de sustancia gris cerebral, durante el primer año de tratamiento se ve afectada por la presencia de actividad inflamatoria previa al inicio del tratamiento con natalizumab e interferón beta. Esta tesis doctoral pone de manifiesto por tanto, que parte de la pérdida de VC que ocurre durante los primeros meses tras el inicio de tratamiento inmunomodulador con natalizumab e interferón beta es debida a una resolución de la inflamación que está presente en el momento del inicio del tratamiento y que ocurre principalmente por una pérdida de sustancia blanca cerebral. Por tanto, la presencia de actividad inflamatoria a nivel basal debe tomarse en cuenta en los estudios que quieran evaluar asociaciones clínico-radiológicas en pacientes con EM que inician tratamiento inmunomodulador.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic, immune-mediated and degenerative disease that primarily affects young adults. It is the second cause of neurological disability in this age group. Brain volume (BV) loss is known to occur since very early stages of the disease and it has been related to relevant clinical outcomes such as neurological disability. Most of the treatments currently approved for the management of the disease, have demonstrated a beneficial effect on BV loss. However, in some cases significant differences could have not been demonstrated, especially during the first few months after treatment onset. In this regard, it is important to note that the presence of inflammation due to the disease could have an impact on the extent of BV loss. Patients starting treatment usually present with significant clinical (relapses) and radiological (gadolinium-enhancing lesions) disease activity. The resolution of this inflammation will result in a more rapid loss of initial BV during the first months of treatment; this phenomenon has been described as the pseudoatrophy effect. This doctoral thesis focuses on the study and knowledge of the pseudoatrophy effect in patients starting treatment with natalizumab and interferon beta, in order to better understand the dynamics of BV loss in these circumstances and to offer better tools for monitoring our patients. The main hypothesis was that the BV loss occurring during the first year of treatment with natalizumab and interferon beta would relate with baseline inflammatory disease activity. In addition, BV loss occurring during the first year of treatment with natalizumab and interferon beta, will affect differently grey and white matter, especially in patients with baseline inflammatory disease activity. With these assumptions we studied two cohorts of patients who started treatment in our centre and that had amenable brain magnetic resonance imaging (MRI) at baseline and one year after treatment onset with natalizumab and interferon beta for volumetric analysis. Statistical Parametric Mapping software (SPM) and Structural Image Evaluation, using Normalization, of Atrophy (SIENA) were used to obtain measures of global BV change, grey matter change, and white matter change. We analysed the associations between the presence of baseline inflammatory disease activity (defined by the number of gadolinium-enhancing lesions) using the appropriate statistical tests. The main findings of this thesis can be summarized as follows: global BV loss and white matter change during the first year of treatment is related to the presence of baseline disease activity. Grey matter volume loss during the first year of treatment is independent of baseline disease activity. This doctoral thesis shows that part of the BV loss occurring during the first months after natalizumab and interferon beta treatment onset is due to a resolution of baseline inflammation and that it is mainly due a white matter volume loss. The presence of baseline disease activity should be taken into account when clinic-radiological associations want to be studied in these settings