Estudio de bases moleculares adicionales que definan la eficacia de vismodegib y fenómenos de resistencia en pacientes con carcinoma basocelular localmente avanzado y/o metastásico mediante la recogida de biopsias cutáneas seriadas durante el tratamiento con este fármaco

Abstract

El carcinoma basocelular localmente avanzado (CBCla) se define de forma general, como aquel CBC en el que hay confirmación radiológica de invasión de determinadas estructuras vecinas en profundidad y también probablemente aquel CBC de un tamaño e invasión suficientes (aunque no exista demostración radiológica de invasión en profundidad) en el que la cirugía y RT fueran inadecuadas, insuficientes o contraindicadas para lograr la curación del tumor, ya sea por características del propio tumor (por ej localización, tumores múltiples) o del paciente. En la iniciación y desarrollo de este tipo de tumor, la vía de señalización Hedgehog (Hh) desempeña un papel fundamental. Vismodegib es el primer inhibidor selectivo de la vía de señalización Hh que ha sido aprobado por la FDA (Erivedge, Genentech, Enero 2012) y por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en Julio 2013 para el tratamiento del CBCla y del carcinoma basocelular metastásico ( CBCm). Los estudios publicados hasta la fecha evalúan la eficacia de vismodegib basándose en criterios clínicos y radiológicos, pero disponemos de escasa información respecto a las bases moleculares que justifican la eficacia clínica probada del fármaco. Mediante la realización de este estudio en 15 pacientes con CBCla, se pretende ampliar la información científica disponible e investigar nuevas bases moleculares que expliquen la eficacia, los diferentes niveles de respuesta clínica y fenómenos de resistencia durante el tratamiento con vismodegib. Los objetivos de este trabajo han sido los siguientes: 1- Evaluar la eficacia del tratamiento con vismodegib en nuestra cohorte de pacientes con CBCla (n=15). 2- Estudiar las moléculas/variables que puedan ayudar a determinar la eficacia de vismodegib y establecer posibles fenómenos de resistencia al fármaco. 3- Intentar identificar bases moleculares adicionales que ayuden a la comprensión de los nive¬les de respuesta (completa, parcial y no respuesta), así como fenómenos de resistencia en pacientes con carcinoma basocelular localmente avanzado tratados con vismodegib. 4- Intentar definir y aclarar algunas de las bases moleculares implicadas en el desarrollo de diferenciación escamosa en las biopsias de seguimiento realizadas en el curso del tratamiento. Como resultados del estudio se ha obtenido: 1- Aquellos pacientes diagnosticados de CBCla extenso en tratamiento con vismodegib han ex-perimentado una aparente reducción clínica y/o radiológica tumoral, completa en el 20% de los pacientes y parcial en el 73.3% pudiendo lograr la resolución completa del mismo mediante tratamiento adyuvante con cirugía y/o RT sólos o en combinación, tratamientos que una gran mayoría de pacientes había recibido pero que no habían sido suficientes para obtener la cura¬ción tumoral. 2- Si que se ha observado una tendencia mayoritaria al descenso de los niveles en respuesta al tratamiento para los biomarcadores directamente relaccionados con la vía Hh como son Gli1, HES1, PRKCI, DISP1 y SOX2 con aumento de los marcadores de apoptosis tumoral, coherente con el grado de respuesta al fármaco, pero con incremento o estabilidad de otros correspon¬dientes a otras vías diferentes pero directamente relaccionadas con Hh. Con los datos obteni¬dos en este estudio no se pueden hacer inferencias claras y concretas con respecto a cuales de estos últimos marcadores podrían estar implicados en una menor respuesta y/o fenómenos de resistencia al fármaco.

Locally advanced basal cell carcinoma (laBCC) is defined generally as the BCC where there are radiological confirmation of invasiveness of certain neighboring structures and also the BCC with big size and sufficient invasion (although it do not exist radiological demonstration of invasion in depth) where the surgery and radiotherapy were inadequate, insufficient or contraindicated to achieve tumor cure, either by the tumor characteristics (eg location, multiple tumors) or patient. Hedgehog (Hh)signaling pathway plays a key role in the initiation and development of this type of tumor. Vismodegib is the first selective inhibitor of Hh signaling pathway that has been approved by the FDA (Erivedge, Genentech, January 2012) and the European Medicines Agency (EMA) in July 2013 for the treatment of laBCC and metastatic basal cell carcinoma (mBCC). The published studies in relation to vismodegib, evaluate the efficacy of this drug based on clinical and radiological criteria, but we have little information on the molecular basis justifying the proven clinical efficacy of the drug. Our study was conducted in 15 patients with CBCla diagnosis, and had the objective of increasing the available scientific information and investigate new molecular basis to explain the effectiveness, different levels of clinical response and resistance phenomena during treatment with vismodegib. The objectives of this study were as follows: 1- To evaluate the efficacy of treatment with vismodegib in our cohort of patients with CBCla (n = 15). 2- To study the molecules / variables that may help to determine the effectiveness of vismodegib and establish possible phenomena of drug resistance. 3- Try to identify additional molecular basis that help understanding the response levels (complete, partial and no response) and resistance phenomena in patients with laBCC treated with vismodegib. 4- Try to define and clarify some of the molecular basis involved in the development of squamous differentiation in the follow-up biopsies performed in the course of treatment. The results of our study were as follows: 1- The 20% of patients with extensive CBCla treated with vismodegib experienced an apparent complete clinical and / or radiological tumor reduction and 73.3% achieved a partial response; these patients achieved a complete tumor resolution through adjuvant therapy ( surgery or radiotherapy alone or in combination) 2- We have seen a major trend to lower levels, in response to treatment, for biomarkers directly related with the Hh pathway such as Gli1, HES1, PRKCI, DISP1 and SOX2 with increased apoptosis tumor markers, consistent with the degree of drug response, but with increased stability of other biomarkers belonging to other pathways but Hh related. We have not obtained statistical significance in the analysis.