Importància diagnòstica i pronòstica dels marcadors d'inflamació en patologia infecciosa. Noves molècules antiinflamatòries bacterianes

Abstract

La resposta inflamatòria consisteix en l'activació de mecanismes humorals i cel·lulars en resposta a un estímul, amb l'objectiu de limitar-ne els potencials efectes nocius. Quan l'estímul que desencadena la resposta és la presència d'un microorganisme viable o bé els seus productes, els mecanismes de defensa poden autolimitar-ne els efectes i confinar la infecció a un òrgan o fins i tot eradicar-la o bé, si falla aquesta contenció, pot persistir i evolucionar donant lloc a l'alliberament de múltiples mitjancers al torrent circulatori, produint una resposta inflamatòria sistèmica i fallida orgànica. En la inflamació intervenen factors dependents del microorganisme i factors dependents de l'hostatger, donant lloc a les diverses manifestacions clíniques. Disposar de marcadors que permetin mesurar el grau de resposta inflamatòria ha de permetre instaurar les mesures terapèutiques més adequades a cada situació, amb especial èmfasi al desenvolupament de tractaments immunomoduladors, actuant de forma complementària a l'administració d'agents antimicrobians i mesures de suport. <br/>Els objectius d'aquesta Tesi han estat, d'una banda, avaluar la utilitat de la determinació de diversos marcadors d'inflamació per al diagnòstic i monitorització de diverses síndromes clíniques d'origen infecciós. D'altra banda, des del punt de vista del microorganisme, es descriuen dues noves molècules amb funcions antiinflamatòries d'origen estafilocòccic, que actuen interferint en la resposta immunitària innata. <br/>Els resultats mostren que els marcadors reflecteixen el grau de resposta inflamatòria i varien en funció de l'etiologia, l'edat, la severitat i el temps d'evolució de la infecció. Cal contextualitzar la utilitat de cada marcador a la localització de la infecció, la situació clínica i la presència de comorbilitats. La procalcitonina (PCT) es mostra superior a la proteïna C reactiva (PCR) per distingir entre infecció bacteriana i infecció vírica, i també entre infeccions bacterianes i causes no infeccioses d'inflamació, aportant informació sobre l'etiologia però també sobre la resposta inflamatòria de l'hostatger. Com a limitacions, la PCT no augmenta, o només discretament, quan la infecció es troba confinada a un òrgan, sense manifestacions sistèmiques. En aquesta situació, la PCR aportaria més informació. Tampoc no és útil en la monitorització de les infeccions víriques. En aquests casos, la neopterina i/o la PCR podrien resultar complementàries. L'ús de marcadors no ha de substituir mai un correcte diagnòstic i seguiment clínic i microbiològic, però pot aportar una més completa informació diagnòstica i pronòstica obrint fins i tot noves opcions terapèutiques quant a la utilització de tractaments immunomoduladors. És probable que l'òptima rendibilitat s'obtingui amb l'adequada combinació de marcadors, tenint en compte els avantatges i limitacions de cadascun, a més de la utilització de determinacions seriades en funció de la seva cinètica. <br/>D'altra banda s'han caracteritzat dues noves molècules estafilocòcciques que presenten cert grau d'homologia amb la prèviament descrita CHIPS (Chemotaxis inhibitory protein of Staphylococcus aureus). Els resultats obtinguts mostren que la proteïna excretada FPR-like 1 Inhibitory protein (FLIPr) actua bloquejant el receptor de pèptids formilats FPRL1. La troballa de FLIPr com a antagonista d'aquest receptor és de gran importància clínica per la seva potencial intervenció en la patogènesi de la malaltia estafilocòccica. FPRL1 és, a més, el receptor de diverses molècules implicades en la resposta inflamatòria i en processos patològics de la importància de l'amiloidosi sistèmica, la malaltia d'Alzheimer o la malaltia priònica. La segona proteïna, que s'ha anomenat FLIPr-like, actua bloquejant tant FPR com FPRL1. El millor coneixement dels mecanismes d'evasió del sistema immunitari a càrrec de microorganismes prototipus com Staphylococcus aureus ha de permetre un també millor coneixement dels fonaments de la patogenicitat bacteriana, la immunitat innata i les possibles vies d'intervenció. <br/>L'estudi coordinat de factors dependents del microorganisme i la resposta inflamatòria generada per l'hostatger ha de donar lloc a la major comprensió de les complexes interaccions entre ambdós que donen lloc a la malaltia infecciosa i en condicionen les seves manifestacions i pronòstic.

Inflammatory response involves the activation of multiple humoral and cellular mechanisms in response to a stimulus, with the objective of limiting its noxious effects. When the inflammatory response is stimulated by a viable microorganism or its products, the immune system may limit its effects and confine the infection to an organ or even eradicate it. If the contention falls, the response may persist and evolve to systemic inflammation and organ failure by the liberation of multiple mediators to the circulatory system. Inflammatory response involves factors depending of the microorganism and factors depending of the host, leading to several clinical symptoms. The measurement of biomarkers should allow to measure the degree of inflammatory response. The knowledge of the inflammatory "status" should allow the development and use of immunomodulatory therapies, complementary to antimicrobial agents and supportive therapy. <br/>The aims of this Thesis were, first of all, to evaluate the utility of the measurement of several inflammatory mediators for the diagnosis and follow-up of several infectious clinical syndromes. On the other hand, from the point of view of the microorganism, two new antiinflamatory molecules secreted by Staphylococcus aureus are described. Both molecules interfere with innate immune response. <br/>The results show that the evaluated biomarkers reflect the degree of inflammatory response and vary depending on etiology, age, severity and time of evolution of the infection. The utility of every biomarker has to be contextualized depending on the localization of infection, the clinical setting and the presence of comorbidities. Procalcitonin (PCT) shows better sensitivity and specificity than C reactive protein (CRP) in distinguishing between bacterial and viral infection and also between bacterial infection and inflammation of non infectious origin, giving information about the inflammatory response of the host. As limitations, PCT does not increase, or only slightly, when the infection is confined to an organ, without systemic involvement. In this situation, CRP may give more information. PCT is also not useful in the follow-up of viral infections. In those cases, CRP and/or neopterin may be complementary. The use of inflammatory markers does not aim to substitute an adequate clinical and microbiological diagnosis but may offer a more complete diagnostic and prognostic information, leading to the development of new therapeutical options such as immunomodulatory treatments. The optimal reliability may be obtained by the right combination of biomarkers, taking in account the advantages and limitations of each. The measurement of seriated samples according to the kinetics of every biomarker is also useful. <br/>On the other hand, two new staphylococcal molecules have been characterized. They both have some homology with the previously described CHIPS (Chemotaxis inhibitory protein of Staphylococcus aureus). The obtained results show that the excreted protein FPR-like 1 Inhibitory protein (FLIPr) acts blockading the formylated peptide receptor FPRL1. The finding of FLIPr as an antagonist of this receptor is of clinical importance because of its potential intervention in the pathogenesis of staphylococcal diseases. Furthermore, FPRL1 is the receptor of several molecules involved in the inflammatory response and in pathological processes as important as systemic amiloidosis, Alzheimer disease or prion diseases. The second protein, that has been called FLIPr-like, acts blockading both FPR and FPRL1. The better knowledge of immune evasion mechanisms by prototype microorganisms such as Staphylococcus aureus has to allow a better knowledge of the basis of bacterial pathogenicity, innate immunity and the potential ways of intervention. <br/>The coordinate study of factors depending of the microorganism and the inflammatory response generated by the host should lead to a better understanding of the complex interactions between a pathogen and its host, that lead to an infectious disease and condition its clinical presentation and prognosis.