Activation of inflammatory resolution programs as a new therapeutic approach to promote neuroprotectin after SCI

Abstract

La respuesta inflamatoria juega un papel esencial protegiendo el cuerpo después de lesión o invasión por microorganismos, tales como bacterias y parásitos. Sin embargo, la inflamación debe ser un proceso altamente regulado, de lo contrario, puede conducir a daños en los tejidos o incluso a la enfermedad inflamatoria. En el sistema nervioso, la respuesta inflamatoria ejerce un papel crucial en la promoción de la regeneración axonal después de la lesión, como se ha mostrado de forma consistente en varios modelos de lesión del nervio periférico. Sin embargo, después de la lesión de la médula espinal, se produce un control ineficaz de la respuesta inflamatoria, lo que resulta en un daño tisular exacerbado. Estudios recientes han puesto en relieve la importancia de citoquinas antiinflamatorias y mediadores lipídicos pro-resolutorios en la finalización de la respuesta inflamatoria. Estas moléculas previenen la inflamación excesiva y promover la eliminación de microbios y células apoptóticas, lo que agiliza la resolución y el retorno a la homeostasis tisular. La presente tesis revela que el fracaso de la médula espinal para resolver la inflamación después de la lesión se debe, en parte, a la producción inadecuada de citoquinas anti-inflamatorias y los mediadores de lípidos especializados. Curiosamente, se muestra que la administración de la citoquina antiinflamatoria IL-4, o el mediador de lípidos proresolving especializada, Maresin1, mejora la resolución inflamatoria después de la lesión de la médula espinal en ratones y promueve la recuperación funcional y la neuroprotección. Inesperadamente, el tratamiento con otras dos mediadores proresolving lípidos especializados, resolvina D1 y lipoxina A4, no muestra tal efecto terapéutico. Por lo tanto, el trabajo presentado aquí proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos que dificulta la resolución de la respuesta inflamatoria después de la lesión de la médula espinal, y sugieren que la IL-4 o Maresin1 podrían ser nuevos candidatos útiles para el tratamiento de lesiones traumáticas en el sistema nervioso central, y otras condiciones neurológicas donde la inflamación contribuye a el curso de la patología.

microorganisms, such as bacteria and parasites. However, inflammation must be a highly regulated process, otherwise, it may lead to tissue damage or even to inflammatory disease. In the nervous system, inflammatory response exerts a crucial role in promoting axonal regeneration after injury, as has been consistently shown in several models of peripheral nerve injury. Nevertheless, after spinal cord injury, an inefficient control of the inflammatory response occurs, which results in exacerbated tissue damage (death neurons and axonal disruption), in inefficient clearance of degenerating myelin, and does not remit over time. Recent studies have highlighted the importance of anti-inflammatory cytokines and specialized proresolving lipid mediators in triggering inflammatory resolution. These molecules prevent excessive inflammation and promote removal of microbes and apoptotic cells, thereby expediting resolution and return to tissue homeostasis. The present thesis reveals that the failure of the spinal cord to resolve inflammation after lesion is due, in part, to the inappropriate production of anti-inflammatory cytokines and specialized lipid mediators. Interestingly, it shows that administration of the anti-inflammatory cytokine IL-4, or the specialized proresolving lipid mediator, Maresin1, enhances inflammatory resolution after spinal cord injury in mice and promotes functional recovery and neuroprotection. Unexpectedly, treatment with two other specialized proresolving lipid mediators, resolvin D1 and lipoxin A4, does not show such therapeutic effect. Therefore, the work presented here provides new insights into the mechanisms that hampers the resolution of the inflammatory response after spinal cord injury, and suggest that IL-4 or Maresin1 might be novel useful candidates for the treatment of traumatic lesions in the central nervous system, and to other neurological conditions where inflammation contributes to the course of the pathology.