Influencia genética en la evolución de la masa ósea tras paratiroidectomía en pacientes afectas de hiperparatiroidismo primario

Abstract

El Hiperparatiroidismo primario (HPTP) es el tercer diagnóstico endocrinológico más frecuente y se caracteriza por una secreción excesiva, inadecuada y mal regulada de parathormona (PTH). Uno de los órganos diana del HPTP es el hueso y la presencia de osteoporosis en cualquier localización es indicación de tratamiento quirúrgico. A pesar de ello, la respuesta de la masa ósea a este tratamiento no es homogénea y/o generalizada en todos los pacientes. La hipótesis del presente trabajo es que la evolución de la masa ósea tras paratiroidectomía (PTx) está relacionada y/o condicionada por diversos factores demográficos, clínicos, analíticos y genéticos. MATERIAL Y MÉTODOS: Se ha realizado un estudio prospectivo observacional entre enero de 1999 y diciembre de 2012, donde se han incluido 159 mujeres postmenopáusicas diagnosticadas de HPTP y que han sido sometidas a una Paratiroidectomía. Se han determinado parámetros analíticos y densitométricos en el momento del diagnóstico, al año y a los dos años de la intervención. Así mismo, se han genotipado diferentes polimorfismos de genes relacionados con el metabolismo osteo-mineral y la fisiopatología del HPTP. RESULTADOS: La prevalencia de osteoporosis es mucho mayor en mujeres con HPTP que en la población general y el tipo de hueso más afectado es el hueso cortical (el 90% de las pacientes con HPTP presentan osteopenia u osteoporosis a nivel de la zona ultradistal del radio). La densidad mineral ósea (DMO) aumenta de forma significativa tras la paratiroidectomía en todas las localizaciones (p<0,001) excepto en el tercio proximal del extremo distal del radio (p=0,374). Las mujeres más jóvenes (p=0,016) y las que presentan una menopausia más tardía (p=0,026) presentan un mayor incremento de DMO a nivel de cadera total (CT) tras PTx, y la presencia de un IMC elevado (p=0,008) se relaciona con una mayor recuperación de DMO en cuello femoral (CF). Una PTH basal elevada (p<0,01) y una mayor disminución tras PTx (p<0,05), se relacionan con un mayor aumento de DMO tras PTx en todas las localizaciones estudiadas. Una 1,25-OH2 Vitamina D basal elevada se asocia a un mayor incremento de DMO a nivel de CT (p=0,014). Una DMO basal baja se asocia a un mayor incremento de masa ósea tras PTx a nivel de CF y CT (p=0,004 y p=0,03 respectivamente). El genotipo A/C para el polimorfismo rs7975232 del gen VDR (p=0,022) y el genotipo A/A para el polimorfismo rs1042636 del gen CaSR (p=0,048) se presentan con mayor frecuencia en pacientes con HPTP. El alelo C del polimorfismo rs9594738 del gen RANKL y el alelo G del polimorfismo rs1032128 del gen OPG se han relacionado con una mayor DMO basal a nivel de columna lumbar (p=0,029 y p=0,020 respectivamente). La presencia del alelo G del polimorfismo rs4646536 del gen CYP27B1 se asocia a una mayor recuperación de la DMO a nivel de CT (p=0,006). Estas diferencias no son estadísticamente significativas si se corrigen los resultados por el método de Bonferroni. CONCLUSIONES: El hueso más afectado en el HPTP es el hueso cortical; sin embargo, el que recupera mayor DMO tras PTx es el hueso trabecular. Las pacientes con un HPTP más severo (mayor PTH basal, mayor disminución de PTH tras PTx, mayor 1,25-OH2 VitD basal y menor DMO basal) son las que presentan una mayor recuperación de DMO tras la cirugía. Las mujeres más jóvenes, las que presentan una menopausia más tardía y las que tienen un IMC más alto tienen un mayor incremento de DMO tras PTx. Los polimorfismos rs9594738 del gen RANKL, el rs1032128 del gen OPG, el rs2504063 del gen ESR1 y el rs4646536 del gen CYP27B1 son candidatos ideales para futuros estudios de asociación entre el HPTP y la osteoporosis.

The primary hyperparathyroidism (PHPT) is the third most common endocrinological diagnosis and it is characterized by excessive, inadequate and poorly regulated parathyroid hormone (PTH) secretion. The bone is one of the target organs of PHPT and the presence of osteoporosis at any localitation, is indication for surgical treatment. However, the response of the bone to this treatment is not uniform and generalized in all patients. The hypothesis of this study is that the evolution of bone mass after parathyroidectomy (PTx) is related and/or conditioned by various demographic, clinical, laboratory and genetic factors. MATERIAL AND METHODS: We performed a prospective observational study between january 1999 and december 2012. The study included 159 postmenopausal women with PHPT who underwent PTx. Analytical and densitometric measurements were perfomed before PTx and at one and two years of follow-up. Also, different genetics polymorphisms related to bone-mineral metabolism and the physiopathology of PHTP were genotyped. RESULTS: The prevalence of osteoporosis is higher in women with PHPT than in the general population and the most affected bone is the cortical bone (90% of patients with PHPT has osteopenia or osteoporosis at ultradistal radius area). Bone mineral density (BMD) increases significantly after PTx in all locations (p<0,001) except in the proximal third of the distal radius (p=0,374). Younger women (P=0,016) and women with a later menopause (p=0,026) have a greater increase in BMD in the total hip (TH) after PTx, and a high BMI (p=0,008) is related with greater recovery of BMD at femoral neck (FN). A high basal PTH (p<0,01) and a greater decrease after PTx (p<0,05), are associated with a greater increase in BMD after PTx at all sites studied. A elevated basal 1,25-OH2 Vitamin D is associated with a greater increase in BMD at TH (p=0,014). A low baseline BMD is associated with a greater increase in bone mass after PTx at FN and TH level (p=0,004 and p=0,03 respectively). Genotype A/C for the rs7975232 polymorphism of the VDR gene (p=0,022) and genotype A/A for rs1042636 polymorphism of the CaSR gene (p=0,048) are most frecuently in patients with PHPT. The C allele for rs9594738 polymorphism to RANKL gene and the G allele for rs1032128 polymorphism to OPG gene have been linked to a higher baseline BMD at the lumbar spine (p=0,029 and p=0,02 respectively). The presence of the G allele of rs4646536 polymorphism of the CYP27B1 gene is associated with a greater BMD recovery after PTx at TH(p=0,006). These differences are not statistically significant if the results are corrected by the Bonferroni method. CONCLUSIONS: The most affected bone in PHPT is cortical bone; however, the higher BMD recovery after PTx is produced at the trabecular bone. Patients with more severe PHPT (higher basal PTH, greater PTH decrease after PTx, increased basal 1,25-OH2 Vitamin D and lower baseline BMD) are those with greater BMD recovery after surgery. Younger women, those with a later menopause and those with a higher BMI have a greater increase in BMD after PTx. The polymorphism rs9594738 of the RANKL gene, rs1032128 of the OPG gene, rs2504063 of the ESR1 gene and rs4646536 of the CYP27B1 gene, are ideal candidates for future association studies between primary hyperparathyroidism and osteoporosis.