La importancia del balance en ácidos grasos omega-3 y omega-6 en la esteatohepatitits no alcohólica asociada a la obesidad

Abstract

INTRODUCCIÓN: Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) son lípidos de membrana que confieren propiedades estructurales y fisiológicas a la célula. Los PUFA son considerados ácidos grasos esenciales porque nuestro organismo los obtiene a través de la dieta. Se clasifican en dos grandes famílias: omega-6 y omega-3. Ambas comparten 3 rutas biosintéticas para la formación de medidadores lipídicos de la inflamación: ciclooxigenasas, lipoxigenasas y citocromo P450 (CYP). La competencia existente entre los omega-6 y los omega-3 por las mismas vías puede generar desequilibrios metabólicos. Una relación omega-6/omega-3 elevada consecuente de un exceso de omega-6 en la dieta puede contribuir al desarrollo de enfermedades que cursan con inflamación. Los ratones fat-1 representan un modelo animal transgénico con una relación omega-6/omega-3 equilibrada debido a la presencia del gen fat-1 procedente del nematodo C. elegans. Este gen, ausente en mamíferos, codifica para la enzima omega-3 desaturasa que cataliza la conversión de los omega-6 en omega-3 permitiendo el enriquecimiento de los tejidos con omega-3.

La enfermedad del hígado graso de origen no alcohólico (EHGNA) es un síndrome con etiología multifactorial que incluye un amplio espectro de anormalidades hepáticas que van desde la esteatosis hasta la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), y en algunos casos puede progresar a cirrosis hepática. La prevalencia de EGHNA está aumentando a nivel mundial paralelamente con el aumento de la obesidad. Desde que la obesidad es un problema emergente de salud pública, la identificación de nuevas estrategias terapéuticas es primordial para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas a la obesidad.

OBJETIVOS: El objetivo esencial de este trabajo es investigar la efectividad de un balance equilibrado entre los PUFA omega-6 y omega-3 en la prevención de la EHGNA asociada a la obesidad mediante la utilización del modelo de ratón transgénico fat-1.

RESULTADOS: Los resultados del primer estudio indican que el enriquecimiento tisular con omega-3 mediante la expresión transgénica del gen fat-1 representa efectos protectores frente a la EHNA. El restablecimiento del balance omega-6/omega-3 acompañado de intervenciones farmacológicas dirigidas a enzimas específicas delta-5/delta-6/delta-9 desaturasas producen un efecto protector sobre la esteatosis hepática y la inflamación. Los resultados del segundo estudio demuestran que la estabilización de los epóxidos derivados de los omega-3 generados a partir del CYP mediante la inhibición de la epóxido hidrolasa soluble (sEH) ejerce efectos beneficiosos en contrarrestar los desórdenes metabólicos asociados con la obesidad. Además, este estudio lanza más luz sobre el papel de la sEH en la homeostasis celular mostrando evidencias que los epóxidos de los omega-3 y la inhibición de la sEH regula la autofagia en los tejidos sensibles a la insulina, especialmente en el hígado.

CONCLUSIÓN: Este proyecto de investigación pone de manifiesto que la modulación de la composición tisular en mediadores lipídicos derivados de los omega-3 para reestablecer el balance omega-6/omega-3 representa una estrategia prometedora en la prevención y la terapia de las comorbilidades relacionadas con la obesidad, como es el caso de la esteatohepatitis no alcohólica.

Polyunsaturated fatty acids (PUFA) are membrane lipids that confer structural and physiological properties to the cell. PUFA are considered essential fatty acids because are obtained through the diet. PUFA are classified in omega-6 and omega-3 and both types share the same pathways for the synthesis of lipid mediators: ciclooxygenases, lipoxygenases and cytochrome P450 (CYP). The competition between omega-3 and omega-6 for the same pathways could lead to metabolic unbalance. High intakes of the inflammatory omega-6 accompanied by a decrease in the amount of the anti-inflammatory omega-3 in the diet could contribute to the progression of inflammatory diseases. Fat-1 mice have a balanced omega-6/omega-3 ratio because they express the fat-1 gene from C.elegans. This gene encodes an omega-3 desaturase that catalyzes the conversion of omega-6 fatty acids into the omega-3. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a multifactorial disorder that includes a wide spectrum of hepatic manifestations ranging from fatty liver or hepatic steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in which hepatic steatosis is accompanied by inflammation. Obesity and insulin resistance are the best known risk factors for NAFLD. Since prevalence of obesity is an emerging public health issue, identifying novel targets in NAFLD is of paramount importance in the prevention of metabolic liver disease. The aim of this work is to investigate the effect of a balanced omega-6/omega-3 ratio in the prevention of obesity-induced NAFLD by using transgenic fat-1 mice.

The results of the first study indicate that omega-3 tissue enrichment represent protective actions against NASH. The restoration of the omega-6/omega-3 ratio accompanied by pharmacological interventions of delta-5/delta-6/delta-9 desaturases produces anti-steatotic and anti-inflammatory effects.

The results of the second study demonstrate that stabilization of CYP metabolites derived from omega-3 fatty acids through inhibition of the enzyme soluble epoxide hydrolase exerts beneficial actions in cellular homeostasis by regulation autophagy and endoplasmic reticulum stress in insulin-sensitive tissues, especially liver and adipose tissue.

In conclusion, these findings strongly support that modulation of tissue lipid composition to restore the omega-6/omega-3 ratio represent a promising strategy to prevent obesity-related comorbidities, such as fatty liver disease.