Selective polyfunctional synthesis through organoboron compounds

Abstract

La primera part d’aquesta tesi aborda el tema de la b-boració d’iminas α,β-insaturades per la síntesi de γ-amino alcohols. Es descriu un nou mètode basat en la organocatàlisi, evitand la ultilizació de metalls de transició com catalizadors. En aquest cas el reactiu bis(pinacolat)diboron s’activa amb una base i MeOH generand in situ un bor nucleòfil que interacciona amb el doble enllaç d’imines α,β-insaturades, com sustrat acceptor. La ultilizació de fosfina és necessaria per activar el sustrat. En el cas de que la fosfina és (S)-MeBoPhoz la β-boración es produeix de forma enantioselectiva amb excessos enantiomèrics fins 70%. Una major diastereoselectividad s’obte despres de la reducció i oxidació per la formació del compost dessitjat γ-amino alcohol. De manera interesant, es pot dir que en pressència de catalitzadors de Cu, la utilización de aquesta mateixa fosfina como lligand, la enenatioselectivitat baixa fins valors moderats. S’ha tractat de utilizar aquesta mateixa via de síntesi per la preparació d’un compost bioactiu como el Tramadol. El capítulo 3, tracta d’aquesta síntesi i a pesar de que molts sistemas catalítics han estat considerats, cap ha donat un producte final òptim. La darrera part d’aquesta tesis tracta de la inserció d’un sistema diazo, tal como (trimetilsilil)diazometà), per generar compostos gem-diborans. El tractament dels compuestos gem-diborans com a bases litiadas, LiTMP, van genrar un carbanió estable el qual pot atacar compostos carbonílics como cetonas per donar lloc a la B-O eliminació via Peterson, i generar olefines gem-sililborans. Posterior funcionalizació, via Suzuki-Miyaura cross-coupling, ha estat demostrada en aquesta tesis. Més innovador ha resultat el process d’iododesililació, que ha permés la síntesi d’olefinas tetrasustituidas despres de dos acoplamients creuats selectius. S’ha pogut concluir la tesis amb la preparació de (E)-Tamoxifen amb elevats valors de selectivitat ( E/Z = 90:10).

La primera parte de esta tesis cubre el tema de la b-boración de iminas α,β-insaturadas para la síntesis de γ-amino alcoholes. Se describe un nuevo método basado en la organocatalisis, evitando la ultilización de metales de transición como catalizadores. En este caso el reactivo bis(pinacolato)diboron se activa con una base y MeOH generando in situ un boro nucleófilo que interacciona con el doble enlace de iminas α,β-insaturadas, como sustrato aceptor. La ultilización de fosfina es necesaria para activar el sustrato. Cuando la fosfina es (S)-MeBoPhoz la β-boración se produce de forma enantioselectiva con excesos enantiomericos hasta 70%. Una mayor diastereoselectividad se obtiene despues de la reducción y oxidación para la formación del compuesto deseado γ-amino alcohol. De manera interesante, se debe decir que en presencia de catalidores de Cu, la utilización de esta misma fosfina como ligando, la enenatioselectividad bajó hasta valores moderados. Se ha tratado de utilizar esta misma via de síntesis para la preparación de un compuesto bioactivo como el Tramadol. El capítulo 3, trata de esta síntesis y a pesar de que muchos sistemas catalíticos se han considerado, ninguno ha dado un producto final deseado. La última parte de esta tesis trata de la inserción de un sistema diazo, tal como (trimetilsilil)diazometano), para generar compuestos gem-diboranos. El tratamiento de los compuestos gem-diboranos con bases litiadas, tales como LiTMP, generaron un carbanion estabilizado el cual puede atacar compuestos carbonílicos como cetonas para dar lugar a la B-O eliminacion via Peterson, y dar lugar a las olefinas gem-sililboranos. Posterior funcionalización, via Suzuki-Miyaura cross-coupling, has sido demostrada en esta tesis. Incluso más innovador ha resultado el proceso de iododesililación, permitiendo la síntesis de olefinas tetrasustituidas despues de dos acoplamientos cruzados selectivos. Se ha podido concluir la tesis con la preparación de (E)-Tamoxifen con elevados valores de selectividad ( E/Z = 90:10).

The first part covered the topic of the β-boration reaction towards the synthesis of γ-amino alcohols. A new metal-free approach to the β-borylation of α,β-unsaturated imines generated in situ has been reported. In this case the diboron compound, bis(pinacolato)diboron, is activated by a base/MeOH system which generates a nucleophilic boron moiety that can interact with a α,β-unsaturated acceptor (imine). This latter is activated by a catalytic amount of phosphine. When a chiral phosphine such as (S)-MeBoPhoz is used, the β-borylation can be performed in an enantioselective manner with ee values up to 70%. After a high diasteroselective protocol of reduction and oxidation we could provide the desired γ-amino alcohol. Interestingly, when a copper salt is modified with the (S)-MeBoPhoz ligand the enantioselectivities dropped showing generally lower values of ee than the organocatalytic approach. It has been tried to apply this chemistry to the synthesis of bioactive compounds such as Tramadol This part of the manuscript covered the attempts that were made to achieve the total synthesis. Many catalytic systems have been tried but unfortunately, none of them had positive results. The last part of the thesis is based on the insertion of a diazocompound, such as (trimethylsilyl)diazomethane), to generate the gem-diboron compound 18. The treatment of compound 18 with a lithiated base, such as LiTMP, generated a stabilized carbanion which can attack carbonyl compounds like ketones to afford, after a Peterson-type B-O elimination, a gem-silylboron olefin. We demonstrated that further functionalizations, suck as Suzuki-Miyaura cross-coupling, could be performed. Even the more challenging iododesilylation was successfully allowing the synthesis of tetrasubstituted olefins after two consecutive cross-couplings. Towards this aim, the synthesis of (E)-Tamoxifen was achieved with high values of selectivity (ratio E/Z = 90:10).