Essential functions of Cpeb4 in tissue homeostasis

Abstract

The Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding (CPEB)-family of RNA-binding proteins is composed of four paralogs in mammals, CPEB1-4. The CPEBs control the translation of the targeted mRNAs by modulating the length of their poly(A) tail. This regulatory mechanism activates maternally stored mRNAs in oocytes and drives oocyte maturation and early embryogenesis.

Genome-wide studies have revealed that the CPEBs are expressed in various adult tissues and potentially regulate up to 20% of the vertebrate transcriptome. However, the specific roles and regulation of each CPEB are poorly understood beyond the embryonic stage.

In this study, we aimed to define the functions and regulation of CPEB4 in adult tissues of mammalian organisms. For this purpose, we have generated ubiquitous and tissue-specific loss of function mouse models for CPEB4. The characterization of these genetic models has revealed that CPEB4-mediated translation is essential for mammalian organisms to cope with metabolic stress. Moreover, we have identified the molecular mechanism by which CPEB4 establishes a translational program to maintain cellular homeostasis during metabolically challenging conditions.

Altogether, our results reveal a novel function of CPEB4 in gene expression regulation during metabolic stress.

La familia de proteínas CPEB (Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding Protein) engloba cuatro parálogos en mamíferos: CPEB1-4. Las CPEBs controlan la traducción de los RNAs mensajeros (mRNAs) mediante la regulación de la longitud de la cola de poli(A) de los mismos. Este mecanismo se encarga de activar la traducción de los mRNAs maternos en ovocitos y por ello dirige la el ciclo meiótico y el desarrollo embrionario temprano.

Estudios genómicos y proteómicos de amplio espectro han revelado que las CPEBs se expresan en varios tejidos adultos y regulan colectivamente el 20% del genoma de los vertebrados. Sin embargo, se desconoce la función y regulación de las distintas CPEBs más allá del desarollo embrionario.

El objetivo de este estudio ha sido definir las funciones y regulación de CPEB4 en tejidos adultos de mamíferos. Para ello, hemos generado modelos genéticos de pérdida de función de CPEB4 en ratones, tanto ubicuos como específicos de tejido. La caracterización de estos modelos genéticos ha desvelado que la regulación mediada por CPEB4 es esencial para la adaptación del organismo a diversos estreses metabólicos. Además, hemos identificado los mecanismos moleculares mediante los cuales CPEB4 genera un circuito de traducción celular que mantiene la homeostasis celular durante condiciones metabólicas adversas.

En conjunto, nuestro estudio revela una nueva función de CPEB4 en la regulación de la expresión génica durante estrés metabólico.