Equilibri entre la resposta immunitària efectora i reguladora a l'intestí humà sa i inflamat. Relació amb la localització i el tipus de malaltia

Abstract

El sistema immune gastrointestinal ha de tenir un equilibri entre les respostes tolerogèniques i proinflamatòries per a mantenir la homeòstasi del sistema. Actualment es desconeixen les possibles diferències en la resposta immunitària entre diferents regions intestinals (ili, colon dret, colon esquerre) en condicions de salut i de malaltia.

El primer estudi pretén determinar si hi ha diferències entre diferents àrees del budell sa i si es mantenen o no a la mucosa inflamada. A la mucosa sana es detecta un increment de cèl·lules Th17 i Treg al còlon en comparació amb l'íleum terminal, mentre que no hi ha diferències significatives en el percentatge de cèl·lules Th1. A la mucosa inflamada, els nivells de Th1 i Th17 presenten un patró dependent de malaltia i independent de localització. A la malaltia de Crohn (MC) i la colitis ulcerosa (CU) es detecta un increment de cèl·lules Th17, mentre que només a la MC es demostra un increment de la resposta Th1. Totes les formes d'inflamació intestinal (excepte la colitis infecciosa) presenten un gran increment en els percentatges de Treg, independentment de la localització. Els limfòcits atípics doble positius (DP, + + + + - - CD3 CD4 CD8 ) i doble negatius (DN, CD3 CD4 CD8 ) es comporten de manera especular a la mucosa sana en relació amb la localització: es detecta un increment de DP a l'íleum en comparació amb el còlon, mentre que els limfòcits DN són predominants al colon en vers el budell prim. La inversió en percentatge de DP es manté també a la mucosa inflamada, independentment del tipus de malaltia. Contràriament, s'han detectat patrons específics de malaltia en les cèl·lules DN, que es troben incrementades a la colitis microscòpica i reduïdes a la malaltia de Crohn de còlon. A la mucosa sana es detecta un increment en el percentatge de mort cel·lular per apoptosi que s'incrementa en sentit distal (ílium < colon dret < colon esquerre). Contràriament, totes les formes d'inflamació intestinal de colon (incloent la colitis infecciosa) presenten una davallada en els nivells d'apoptosi en comparació amb la mucosa intestinal sana, mentre que la malaltia de Crohn ileal presenta nivells de mort cel·lular per apoptosi superior a la de la mucosa ileal sana

El segon estudi pretén determinar les similituds i les diferències en la resposta immunitària de la mucosa entre les dues formes de colitis microscòpica: colitis col·làgena (CC) i + colitis limfocítica (CL). A la CL s'ha observat un increment de les cèl·lules citotòxiques CD8 i + + una reducció dels limfòcits DP i CD4 . Tot i que la població de limfòcits CD4 total es troba + + reduïda, s'ha detectat un increment selectiu de la població CD4 TCRγδ a la CL. L'expressió gènica de la IL-15 es troba incrementada en la CL. Per contra, la CC no ha mostrat diferències amb els controls sans en cap d'aquests paràmetres. Els nivells de IL-10 es troben incrementats a tots els nivells mesurats (expressió gènica, proteïna total de teixit i secretada a sobrenadant de cultiu). Els nivells de cèl·lules Th1 i Th17 són significativament inferiors als detectats en controls sans, malgrat l'augment d'expressió de gens relacionats amb les vies Th1 i Th17. Per tant la CC i la CL comparteixen alguns mecanismes fisiopatològics però difereixen en altres.

BACKGROUND: There is very limited information regarding region-specific immunological response in human intestine and its deregulation in inflammatory conditions.

AIMS: To determine differences in immune compartmentalization between ileum and colon in healthy and inflamed mucosa (inflammatory bowel disease, infectious colitis and microscopic colitis) and to identify similarities and differences between the two forms of microscopic colitis (lymphocytic and collagenous colitis).

RESULTS: Healthy colon showed higher percentages of Treg, Th17, and double negative T cells, and lower numbers of double positive T cells compared with ileum. Some but not all region-specific differences were lost in inflammatory conditions. Disease-specific patterns were found: a Th1/Th17 pattern in Crohn's Disease and a Th17 pattern in ulcerative colitis, whereas a reduction in Th1/Th17 was found in microscopic colitis. Double negative T cells were reduced in Crohn's Disease and increased in microscopic colitis. Higher levels of lymphocyte apoptosis were found in healthy colon compared to ileum. All forms of colonic inflammation presented a dramatic decrease in lymphocyte apoptosis compared with healthy colon. By contrast, ileal Crohn’s disease + + showed higher levels of cleaved-Caspase CD3 cells. Lymphocitic colitis + patients had lower numbers of CD4 and double-positive mucosal T + + + lymphocytes, and higher numbers of CD8 and CD4 TCRγδ mucosal T cells, coupled with an increase in Interleukin-15 mRNA levels, compared with controls and collagenous colitis patients. By contrast, an increase in Treg cells and in Interleukin-10 levels (mRNA and protein) was found in both collagenous and lymphocytic colitis compared to controls.

CONCLUSIONS: Immunological differences exist in healthy gastrointestinal tract. Inflammatory processes overwhelm some location-specific differences, whereas others are maintained. Care has to be taken when analyzing immune response in intestinal inflammation, as location-specific differences may be relevant. Collagenous and lymphocytic colitis share some regulatory and effector mechanisms, but differ in others, suggesting that they are two closely related, but independent intestinal disorders.