Study of mitochondrial dysfunction mechanisms in Huntington's disease striatal degeneration

Abstract

Huntington's disease (HD) is an autosomal-dominant inherited neurodegenerative disorder, characterized by progressive behavioral, motor and cognitive deficits (HDCRG, 1993; Ross & Margolis, 2001). The predominant neuropathological hallmark of HD is the selective loss of medium spiny neurons within the striatum that extends to other brain regions with the progression of the disease (Martin & Gusella, 1986). Although mutant huntingtin (mHtt) represents a key factor in the pathogenesis of the disease, the molecular mechanisms underlying the preferential vulnerability of the striatum to mHtt toxicity remain unclear. Compelling evidence suggest that mitochondrial defects may play a crucial role in the disease, however, it is still debated whether mitochondrial dysfunction represents just an epiphenomenon of the cellular degeneration or it has an actual pathogenic role. In this Thesis, the general purpose was to identify possible mitochondrial impaired mechanisms and to investigate their role in the selective striatal vulnerability of HD, in order to provide important insights for the development of new therapeutic strategies. The first aim was to clarify whether mitochondrial injuries perpetrate the dopaminergic neurotoxicity in HD striatal degeneration. Since Cdk5 has been proposed as a critical regulator of mitochondrial fission (Meuer et al., 2007) and as a deleterious player in the striatal vulnerability upon dopamine signalling (Paoletti et al., 2008), we hypothesize a new detrimental role for Cdk5 in HD pathology by mediating dopaminergic neurotoxicity through deregulation of mitochondrial dynamic processes. On the other hand, several studies have proposed mitochondrial Ca mishandling as a component of Ca controversial and a conclusive cause remains uncertain. We propose that the propensity of mitochondria to undergo fragmentation in HD could result in the disruption of ER-mitochondria contacts, which are essential for the proper buffering of Ca whether defects in ER-mitochondria associated membranes could be responsible for the alteration of mitochondrial Ca handling in HD. dyshomeostasis in HD. However, the results appear 2+ 2+ by mitochondria. Therefore, the second aim of this study was to investigate.

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo de herencia autosómica dominante, causado por la expansión del trinucleótido CAG en el gen IT15 que codifica para la proteína huntingtina (htt) (HDCRG, 1993). Los pacientes con EH desarrollan alteraciones neurológicas tales como trastornos psiquiátricos, motores y cognitivos (Ross & Margolis, 2001). El sello neuropatológico más característico de este trastorno es la atrofia del cuerpo estriado que se extiende a otras regiones del cerebro con la progresión de la enfermedad (Martin & Gusella, 1986). Aunque la huntingtina mutada (mHtt) representa un factor clave en la patogénesis de la enfermedad, los mecanismos implicados en la selectiva degeneración estriatal todavía se desconocen. Estudios previos de nuestro grupo de investigación han demostrado que el aumento de la vulnerabilidad de las células estriatales a la mHtt tras activación dopaminérgica implica la actividad aberrante de Cdk5 (Paoletti et al., 2008). Por otra parte, estudios recientes han involucrado también Cdk5 en la regulación de la fisión mitocondrial (Meuer et al., 2007). En este escenario hemos planteado la hipótesis de que la desregulación de Cdk5 inducida por la mHtt podría contribuir a la patología estriatal en la EH. Por ello el primer objetivo de esta Tesis ha sido definir si el aumento de la actividad de Cdk5 inducida por la mHtt incrementa la vulnerabilidad estriatal a insultos excitotóxicos mediante la alteración de la dinámica mitocondrial. Por otra parte, estudios recientes identifican una defectuosa captación del calcio mitocondrial como otro mecanismo responsable de la patogénesis y progresión de la EH (Giacomello et al., 2011). Un excesiva fragmentación mitocondrial podría alterar la dispersión de los orgánulos en el espacio intracelular alterando su capacidad de captación del Ca endoplásmico (RE). Por lo tanto, el segundo objetivo de esta Tesis fue investigar el papel de los sitios de contacto entre mitocondria y RE en la alteración de la señalización del Ca y la interacción con otras membranas, tales como las del retículo 2+ que caracteriza la EH.