Desarrollo de un nuevo medicamento de liberación prolongada de Tolcapone

Abstract

El objetivo del presente estudio ha sido la investigación y desarrollo de un nuevo medicamento sólido de Tolcapone, en forma farmacéutica de comprimido de liberación prolongada y administración oral con una pauta posológica preferente de 1 administración cada 12 o 24 horas, diseñado específicamente para una nueva indicación terapéutica: el tratamiento de la polineuropatía amiloidea familiar.

Este objetivo ha implicado la investigación de las características químicas, físicas y tecnológicas del principio activo vehiculizado, el diseño de una formulación robusta y adecuada, establecer la tecnología de fabricación óptima y el estudio del comportamiento cinético de liberación y disolución del fármaco partir de la forma farmacéutica, realizando ensayos “in vitro” e “in vivo” en modelo animal.

La selección de los comprimidos matriciales como forma farmacéutica de liberación prolongada de elección ha sido motivada por las características físicoquímicas y tecnológicas del principio activo y por tratarse de formas farmacéuticas fácilmente industrializables.

Se han llevado a cabo 3 líneas de investigación en paralelo en función del tipo de matriz utilizada y el comportamiento de la misma: matrices hidrófilas de hinchamiento ilimitado, matrices hidrófilas de hinchamiento limitado y matrices hidrófobas.

Los comprimidos matriciales hidrófilos de hinchamiento ilimitado son los que han permitido obtener mejores resultados.

La compresión directa se considera la tecnología de fabricación de elección por las ventajas que presenta. Tolcapone es apto para su compresión vía directa si se formula junto a los excipientes adecuados para compensar sus deficiencias.

El excipiente seleccionado para la formación de la matriz polimérica ha sido la hidroxipropilmetilcelulosa, excipiente muy utilizado para la formulación de este tipo de comprimidos. Se ha decidido formular con celulosa microcristalina como diluyente ya que por sus características intrínsecas es capaz de compensar la cohesividad deficitaria que presenta el principio activo. Se añaden a la formulación un deslizante, sílice coloidal anhidra, y dos lubrificantes, estearato magnésico y talco.

Se han realizado diferentes formulaciones con concentraciones de hidroxipropilmetilcelulosa comprendidas entre un 20 % y un 35%. Se ha confirmado el hecho de la dependencia existente entre la cantidad de agente retardante en la

formulación y la velocidad de liberación del fármaco a partir del comprimido matricial. A mayor cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa en la formulación, más lenta es la liberación del fármaco, existiendo una relación que se ajusta a un modelo exponencial.

Una disminución en el tamaño de partícula del principio activo ha dado lugar a una cinética de disolución del fármaco más lenta cuando el excipiente retardante se encuentra por debajo del 29% en la formulación.

Para demostrarlo, se ha realizado un estudio estadístico cuyos resultados permiten afirmar que existen diferencias estadísticamente significativas entre las cinéticas de disolución realizadas con los comprimidos matriciales fabricados con principios activos de diferente tamaño de partícula , siendo más rápida la correspondiente a la formulación fabricada con tolcapone de tamaño de partícula mayor.

A pesar de que el modelo animal escogido para el estudio (perro) resultó no ser el adecuado para ensayar este tipo de formulaciones de liberación prolongada debido a las diferencias considerables a nivel de tracto gastrointestinal (diferente tránsito, diferente pH gástrico, etc) existente entre perro y humano, se propone la formulación con una concentración de hidroxipropilmetilcelulosa del 29% como fórmula definitiva y apta para una administración cada 12 horas.

The aim of this study was the research and development of a new solid formulation of Tolcapone, in a sustained release tablet dosage form for an oral administration with a preferred dosage regimen of 1 administration every 12 or 24 hours, designed specifically for a new indication therapy: treatment of Familial Amyloid Polyneuropathy.

This goal has involved the investigation of the chemical, physical and technological characteristics of the active ingredient, the design of a robust and suitable formulation, establish an optimal manufacturing technology and study the kinetic behavior of liberation and dissolution of the pharmaceutical form, conducting trials "in vitro" and "in vivo" in animal model.

The selection of matrix tablets and sustained-release dosage form of choice has been motivated by the physico-chemical and technological characteristics of the active substance and for being easily industrialized dosage forms.

Three different lines have been developed in parallel depending on the type of matrix used and its behaviour: unlimited swelling hydrophilic matrices, limited swelling hydrophilic matrices and hydrophobic matrices.

The best results have been obtained with unlimited swelling hydrophilic matrices.

Direct compression is considered a manufacturing technology of choice for the advantages presented. Tolcapone is suitable for compression straightaway if it is formulated with suitable excipients to improve its limitations.

The carrier selected for forming the polymer matrix has been hydroxypropylmethylcellulose, excipient widely used for the formulation of this type of tablets. It has been decided formulated with microcrystalline cellulose as a diluent because its intrinsic characteristics are able to compensate the deficit of cohesiveness of the active ingredient. A glidant, colloidal anhydrous silica, and two lubricants, magnesium stearate and talc, are added to the formulation.

They were performed with different concentrations of hydroxypropylmethylcellulose formulations between 20% and 35%. It has confirmed the fact the dependence between the amount of retarding agent in the formulation and the release rate of the drug from the matrix tablet. A greater amount of hydroxypropylmethylcellulose in the formulation, the slower the drug release, having a relationship that conforms to an exponential model.

A decrease in particle size of the active ingredient has resulted in dissolution kinetics slower drug when the retardant excipient is below 29% in the formulation.

To prove it, it has done a statistical study whose findings are such that there are statistically significant differences between the kinetics of dissolution made to matrix tablets made with active ingredients of different particle size, being faster corresponding to the formulation made with tolcapone larger particle size.

Although the animal model chosen for study (dog) resulted to be not suitable for testing such sustained release formulations due to the significant differences at the level of the gastrointestinal tract (different transit different gastric pH, etc) between dog and human, the formulation is proposed with a concentration of 29% hydroxypropylmethylcellulose as final and suitable formula for administration every 12 hours.