Quimioterapia a altas dosis y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos en pacientes con mieloma múltiple. Evaluación de busulfán intravenoso y melfalán como régimen de acondicionamiento

Abstract

El trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) ha supuesto uno de los avances más importante en el manejo de los paciente jóvenes con mieloma múltiple (MM) pero, a pesar de los logros alcanzados con el TAPH en primera línea, no se trata de un procedimiento curativo. Con la intención de mejorar los resultados del TAPH, y tras los datos disponibles con la combinación de busulfán (BU) oral y melfalán (MEL), nos planteamos la utilización de un esquema alternativo al estándar de melfalán (dosis 200 mg/m2) como agente único (MEL200). Este esquema combinaba melfalán y busulfán administrado por vía intravenosa (BU(iv)MEL) lo que permitiría reducir la toxicidad asociada al BU oral. En esta Tesis se analizan los resultados de un estudio fase II en el que se utilizó BU(iv) (dosis única de 3,2 mg/kg/día desde el día −5 al −3) y MEL (140 mg/m2 el día −2) como esquema de acondicionamiento previo al TAPH en pacientes con MM. En el primer artículo se incluyeron 55 pacientes en primera línea o en recaída que recibieron como primera línea de inducción quimioterapia convencional. Tras demostrar con este trabajo la factibilidad del régimen, en el segundo estudio comparamos 51 pacientes con MM de nuevo diagnóstico tratados con BU(iv)MEL frente a 102 controles que recibieron MEL200. La selección del grupo control se hizo teniendo en cuenta la edad, estadio clínico al diagnóstico y respuesta al tratamiento de inducción. También en este estudio todos los pacientes recibieron inducción con quimioterapia convencional. Tras comprobar que el perfil de toxicidad del régimen BU(iv)MEL era similar al observado con MEL200 y su eficacia anti mieloma no era inferior, se extendió el estudio y se realizó un tercer trabajo en el que se evaluó el impacto de BU(iv)MEL en 47 pacientes con MM de nuevo diagnóstico tratados con esquemas de inducción basados en bortezomib. La recuperación hematopoyética tuvo lugar en todos los pacientes. La mucositis y la neutropenia febril fueron las toxicidades más frecuentemente observadas con BU(iv)MEL. En el estudio de comparación de BU(iv)MEL y MEL200, la incidencia de mucositis fue mayor con BU(iv)MEL. La incidencia de toxicidad hepática también fue mayor con BU(iv)MEL que con MEL200 pero de grado I-II y reversible sin necesidad de tratamiento específico en todos los casos. No se observó ningún caso de enfermedad venooclusiva hepática. La mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT) fue del 3,6% y 4% en el primer y segundo estudio, respectivamente y sin diferencias significativas con respecto a MEL200. Sólo hubo dos pacientes que fallecieron por MRT siendo la infección la causa de muerte en ambos casos. BU(iv)MEL incrementó las tasas de muy buena respuesta parcial o mejor entre un 29% y 38,5% en los diferentes estudios. La tasa de tiempo hasta la progresión al año en el primer estudio fue del 87%. En el estudio de casos y controles con una mediana de seguimiento de 50 y 63 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 33 y 24 meses, respectivamente. Finalmente, en el tercer estudio con una mediana de seguimiento de 24,5 meses la mediana de SLP no se había alcanzado. Como esquema de acondicionamiento anti mieloma, BU(iv)MEL es un régimen bien tolerado y con una elevada actividad anti tumoral lo que apoya el desarrollo de estudios aleatorizados que confirmen si los beneficios observados en esta Tesis se reproducen en el contexto actual del tratamiento de los pacientes jóvenes con MM.

Autologous stem cell transplant (ASCT) has been one of the most important advances in the treatment of young patients with multiple myeloma (MM) but, in spite of the achievements reached with ASCT as first-line of treatment, it is not a curative procedure. With the aim of improving the results of ASCT, and after the available data with the combination of oral busulfan (BU) and melphalan (MEL), we proposed the use of an alternative preparative regimen to standard single agent melphalan (dose 200 mg/m2) (MEL200). This regimen combined melphalan and busulfan administered intravenously (BU(iv)MEL), which may reduce toxicity associated with oral BU. In this thesis the results of a phase II study are analyzed, in which BU(iv) (a single dose 3.2 mg/kg/day from day −5 to −3) and MEL (140 mg/m2 on day −2) was used as conditioning regimen before ASCT in patients with MM. In the first article, 55 patients in first-line or relapsed were included, who received conventional chemotherapy as first-line induction. After demonstrating with this study the feasibility of the regimen, in the second study we compared 51 patients with newly diagnosed MM treated with BU(iv)MEL with 102 controls who received MEL200. The matching of control group was performed according to age, clinical stage at diagnosis and response to induction treatment. In this study all patients also received conventional chemotherapy as induction. After checking that the toxicity profile of BU(iv)MEL was similar to that observed with MEL200 and that its anti-myeloma efficacy was not inferior, the study was extended to a third study in which the impact of BU(iv)MEL in 47 patients with newly diagnosed MM treated with bortezomib-based combinations as induction therapy were evaluated. Hematopoietic reconstitution was observed in every patient. Mucositis and febrile neutropenia were the most frequently toxicities observed with BU(iv)MEL. In the comparison study BU(iv)MEL and MEL200, the incidence of mucositis was higher with BU(iv)MEL. The incidence of hepatic toxicity was also higher with BU(iv)MEL than with MEL200 but it was grade I-II and reversible without the need for specific treatment in all cases. No cases of hepatic sinusoidal occlusive syndrome were observed. Transplant-related mortality was 3.6% and 4% in the first and second study, respectively and with no significant differences regarding MEL200. There were only two treatment-related deaths, the infection was the cause of death in both cases. BU(iv)MEL increased the very good partial response rate or better by between 29% and 38.5% in the different studies. The time to progression rate per year in the first study was 87%. In the case-control study with a median follow-up of 50 and 63 months, median progression-free survival (PFS) was of 33 and 24 months, respectively. Finally, in the third study with a median follow-up of 24.5 months the median SLP was not been reached. As anti-myeloma conditioning regimen, BU(iv)MEL is a well-tolerated and with high antitumor activity, this supports the development of randomized trials to confirm that the benefits observed in this thesis are reproduced in the current context of treatment of young patients with MM.